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Monday, March 14, 2016

The invisible army

An extremely sophisticated defensive system protects us against the continuous threat from a flood of microscopic invaders.

A macrophage employs its appendages, called pseudopods, to capture infectious Escherichia coli bacteria before ‘digesting’ them. (Credit: Boehringer Ingelheim International/National Geographic.)

FOR MANY millennia, disease, despite its constant and painful presence, was poorly understood by humanity. A relationship has always been evident between particular environmental factors — quality of food, temperature, even certain habits — and the development of an acute physical malaise, which in the worst cases puts the affected person at serious risk of death. However, only in the last few hundreds of years have the origin, development, symptoms, transmission routes and other particulars of almost every disease known to man, been discovered and charted. Today, we know that many of these maladies are the work of invisible microorganisms that invade our body and reproduce at our expense. The human body’s response to these infectious agents, known as pathogens, relies on a vast and tightly interconnected repertoire of cells and molecules specialised in searching, finding and eradicating these threats as effectively as possible. This invisible yet implacable microscopic army, whose branches, hierarchies and offensive techniques are the product of millions of years of evolution, is what we know as the immune system.

The human body is adapted to the great majority of external microorganisms. We constantly interact with potentially harmful microbes — as well as with many which are inoffensive — but only on very rare occasions do we become ill as a result. This is due to the perfectly orchestrated action of three defensive barriers. In the first instance, almost any pathogen must trespass numerous physical and physiological barriers, such as mucus, gastric acids, antibacterial substances and even skin itself; few organisms are able to thrive in such a desolate environment as the human body’s exterior. Whilst our physiological frontiers have evolved to hinder microbes from adhering to or crossing them, some pathogens, in turn, have specialised in trespassing this first defensive level and penetrating our body. Nevertheless, once inside, the intruders must face the furious blow of the two remaining defence levels: the innate and adaptive immune responses.

The innate immune system, so called for being present almost from birth, is responsible for deploying the first of these immune responses. This branch of the immune system is always ready, awaiting an infection. Its main mission consists of detecting this as rapidly as possible, mounting a response of a general nature, and triggering the activation of its counterpart, the adaptive immune system — so named for developing progressively as we suffer different infections throughout our life. The main features of innate immunity are a low specificity — the response does not depend on the particular pathogen it targets — an extraordinarily quick response, and the lack of immunologic memory — that is, the innate response is always the same, no matter how many times the intruder in question has been encountered in the past.

Almost immediately after penetrating the human body, most microbes are detected through certain molecules anchored to or secreted from their surface. These molecules are recognised as belonging to some kind of pathogen, thus triggering the innate immune response. The infected cells also shed chemical danger signals that alert neighbouring cells and the immune system, acting as a siren. Among the first immune cells to reach the infection site are neutrophils, which are alerted while they circulate through the surrounding blood vessels. Once activated by this ‘chemical siren’, neutrophils cross the blood vessel wall and, like bloodhounds, follow the trail of signalling particles until they gather at the infection point, where they encounter the responsible pathogen. Meanwhile, other components of the immune system, which are not cells, but molecules present in the blood, have adhered to the intruders’ surface, thereby allowing them to be phagocytosed (literally, gobbled) by neutrophils. Phagocytosed microorganisms are destroyed by means of toxic molecules present inside these cells.

Many other immune cell types rush to the infection site, among them macrophages, also in charge of phagocytosing and digesting intruders; basophils and mastocytes, responsible for generating the inflammatory response (source of the swelling, heat and redness that we can normally observe around any wound), which allows a more effective immune response; eosinophils, specialised in destroying those parasites too large to be phagocytosed; and natural killer cells (or NK cells), expert killers of infected or cancerous cells, which they inject with highly toxic substances that trigger a process of cellular ‘self-destruction’. Besides all these cells, a huge number of chemicals enable, potentiate and synchronise the immune response. Cytokines are proteins secreted by various immune cell types, whose purpose is to orchestrate and regulate the immune response, acting as communicators between the different cells involved in the fight. An example is interferon, used by virus-infected cells to make surrounding cells deploy viral defences. The sophisticated membrane attack complex, for its part, is composed of multiple proteins that self-assemble in an outstandingly specific manner, and contributes to the destruction of certain bacteria and parasites through the formation of pores in their surface, leading to its rupture, and thereby to instant death.

Another kind of cell, different to the ones already mentioned, plays a key role in the immune response: dendritic cells, on which falls the crucial mission of acting as intermediaries between the innate and adaptive immune systems. When dendritic cells, which patrol the body examining the molecules present on the surface of surrounding cells, detect a molecular pattern that is characteristic of a pathogen — such as a bacterium or a virus — they immediately awake. Taking with them the tell-tale molecule, called antigen, they travel to the nearest lymph node, where they present the antigen to cells belonging to the adaptive immune system: T lymphocytes, also known as T cells. Antigen presentation constitutes the link between the innate and adaptive immune responses, and it is essential for complete and successful eradication of the infectious agent; without the help of the adaptive response, the innate immune system is generally only capable of keeping the infection under control, not of putting an end to it.

An ongoing battle: a group of lymphocytes (centre, stained purple) fights against cancer cells. (Credit: Transmissible Cancer Group.)

The cells of the adaptive immune system, B and T lymphocytes (or simply B cells and T cells), are characterised by a high specificity — that is, each antigen is recognised by a specific group of lymphocytes, specialised in combating it — and immunologic memory, thanks to which, upon future encounters with the same pathogen, the lymphocytes qualified to fight it will be immediately deployed to neutralise the infection with much greater efficiency. B lymphocytes, which are capable of recognising an antigen directly — with no need for it to be ‘presented’ to them by other cells — have the important function of producing antibodies, also called immunoglobulins. Following activation, B cells rapidly multiply and flood the infected area with antibodies; these adhere to the pathogens’ surface, flagging them for destruction by the many other cells immersed in the battle. By coating the pathogens, antibodies also contribute to preventing them from entering and infecting new cells.

T cells, for their part, mainly divide into three types: helper T cells do not attack infectious organisms directly, but play different support roles aimed at maximising the immune response — for instance, partaking in the activation of B cells, or secreting cytokines that modulate the activity of other cells; cytotoxic T cells, in contrast, are involved in the destruction of infected or cancerous cells, by using proteins destined to cause the rupture or self-destruction of such cells; lastly, regulatory T cells are in charge of limiting and suppressing the immune response, to ensure that it remains under control and does not become excessively harmful for the body itself.

In order to develop affinity for a specific antigen (even for antigens to which the body has not been, and perhaps will never be, exposed), lymphocytes must go through a process of pure Darwinian selection. During said ‘training’, those cells incapable of recognizing a given antigen with great precision — or even worse, prone to attacking the body — are chemically killed, so only the cells that are perfectly adapted to the role that they are to perform are selected and allowed to multiply. In the case of T lymphocytes, approximately one in thirty cells survives this ruthless selection process. Each of these elite guardians recognises a different and unique antigen; on the whole, there are receptors for around one quadrillion antigens. In other words, virtually any microorganism that ventures into our body will present a collection of particles that will be recognised by some lymphocyte group.

However, the lymphocytes’ greatest weapon is not their affinity for a particular antigen, but their ability to ‘recall’ this antigen after the first exposure to it. Upon resolution of the infection, most lymphocytes die, and their remains — together with those of all the cells that have succumbed during the attack — are processed by macrophages. Nevertheless, a small number of lymphocytes is preserved with the aim of conserving the ‘memory’ of the antigens associated to the defeated pathogen. This allows the adaptive immune response to be much more rapid and efficient in the event that the same pathogen is encountered again. The phenomenon of immunologic memory is the basis of what is undoubtedly the greatest medical advance in history: vaccination. Vaccines exert their protective action by causing a deliberate exposure to an innocuous (dead or inactive) version of a microorganism, aimed at stimulating an immune response and generating a ‘memory’ of the infectious agent, while sparing the body from the effects of the infection itself. Therefore, should a pathogenic version of the same microorganism be found in the future, the immune system will recognise it instantly, as if it had confronted it before, and an immediate and effective immune response will thwart the establishment of the infection — and, thereby, the development and spread of the disease.

Even with these extensive defensive resources (many of which have not been mentioned here), the immune system reveals itself inadequate against the best adapted, most virulent pathogens, as proved by the many infectious diseases that afflict humanity. The ability of certain microorganisms to evolve with extreme rapidness often puts our immunologic memory in check, rendering it ineffective. The best example is the influenza virus, capable of mutating with such ease that even the combination of previous exposures and vaccination cannot stop it from spreading. On the other hand, a defect in any of the components of the immune system can generate abnormalities in the immune response, which are the cause of disorders as common as hypersensitivity reactions, among which figure allergies and asthma; autoimmune diseases, like rheumatoid arthritis and multiple sclerosis; and immunodeficiencies, whose most notable example is the acquired immunodeficiency syndrome, or AIDS.

To conquer further victories against the pathogens that keep sowing mankind with disease, as well as against the conditions caused by a defective immune system, our hope resides in achieving as deep an understanding as possible, capable of providing medicine with new methods to potentiate, modify and dominate this incredibly powerful weapon that evolution has granted us.

Special thanks are due to Isobelle Bolton for her invaluable help with translation.

Warrington, R. et al. An introduction to immunology and immunopathology. Allergy, Asthma & Clinical Immunology (2011).
Delves, P.J., Roitt, I.M. The Immune System. First of Two Parts. The New England Journal of Medicine (2000).
Delves, P.J., Roitt, I.M. The Immune System. Second of Two Parts. The New England Journal of Medicine (2000).
Kono, H., Rock, K.L. How dying cells alert the immune system to danger. Nature Reviews Immunology (2008).

El ejército invisible

Un sistema defensivo extremadamente sofisticado nos protege ante la continua amenaza de un mar de invasores microscópicos.

Un macrófago emplea sus apéndices, llamados pseudópodos, para capturar bacterias Escherichia coli infecciosas antes de ‘digerirlas’. (Imagen: Boehringer Ingelheim International/National Geographic.)

DURANTE MILENIOS, la enfermedad, pese a su constante y dolorosa presencia, fue pobremente comprendida por la humanidad. Cabe imaginar que ha sido siempre evidente la relación entre determinados factores del entorno —la calidad de la comida, la temperatura, incluso ciertas costumbres— y el desarrollo de un malestar físico agudo, que en los peores casos pone a la persona afectada en serio riesgo de muerte. Sin embargo, solamente en los últimos cientos de años se han descubierto y cartografiado el origen, desarrollo, síntomas, vías de transmisión y otras particularidades de casi cada enfermedad conocida por el hombre. Hoy en día, sabemos que muchos de estos males son obra de microorganismos invisibles que invaden nuestro cuerpo y se reproducen a nuestra costa. La respuesta del cuerpo humano a estos agentes infecciosos, conocidos como patógenos, depende de un vasto y estrechamente interconectado repertorio de células y moléculas especializadas en buscar, encontrar y erradicar estas amenazas de la manera más efectiva posible. Este invisible pero implacable ejército microscópico, cuyas ramas, jerarquías y técnicas ofensivas son el producto de millones de años de evolución, es lo que conocemos como el sistema inmunitario.

El cuerpo humano está adaptado a la gran mayoría de microorganismos externos. Interactuamos constantemente con microbios potencialmente dañinos —además de con muchos que no lo son—, pero sólo en muy contadas ocasiones enfermamos debido a ello. Esto se debe a la acción perfectamente orquestada de tres barreras defensivas. En primer lugar, casi todo patógeno debe traspasar numerosas barreras físicas y fisiológicas, tales como mucosidades, ácidos gástricos, sustancias antibacterianas e incluso la propia piel; son pocos los organismos capaces de prosperar en un entorno tan desolado como el exterior del cuerpo humano. Mientras que nuestras fronteras fisiológicas han evolucionado para impedir a los microbios atravesarlas o adherirse a ellas, algunos patógenos, a su vez, se han especializado en traspasar este primer nivel defensivo y penetrar en nuestro cuerpo. No obstante, una vez dentro, los intrusos han de resistir el furioso embate de los dos restantes niveles de defensa: las respuestas inmunitarias innata y adaptativa.

El sistema inmunitario innato, llamado así por estar presente casi desde que nacemos, es el responsable de desplegar la primera de estas respuestas inmunitarias. Esta rama del sistema inmunitario se encuentra siempre preparada, esperando una infección. Su principal misión consiste en detectar ésta con la mayor rapidez posible, montar una respuesta de carácter general, y desencadenar la activación de su parte complementaria, el sistema inmunitario adaptativo —así llamado por desarrollarse progresivamente conforme sufrimos diferentes infecciones a lo largo de nuestra vida—. Los principales rasgos de la inmunidad innata son una baja especificidad —la respuesta no depende del patógeno concreto al que va dirigida—, un tiempo de respuesta extraordinariamente rápido, y la carencia de memoria inmunológica —es decir, la respuesta innata es siempre la misma, independientemente del número de veces que el intruso en cuestión haya sido encontrado en el pasado—.

Casi inmediatamente después de penetrar el cuerpo humano, la mayoría de microbios son detectados a través de determinadas moléculas ancladas a, o desprendidas por su superficie. Estas moléculas son reconocidas como pertenecientes a un tipo de patógeno determinado, disparando la respuesta inmunitaria innata. Las células infectadas también desprenden señales químicas de peligro que alertan a las células vecinas y al sistema inmunitario, como si de una sirena se tratara. Entre las primeras células inmunitarias en llegar al lugar de la infección están los neutrófilos, que son alertados mientras circulan por los vasos sanguíneos circundantes. Una vez activados por esta ‘sirena química’, los neutrófilos atraviesan la pared del vaso sanguíneo y, cuales sabuesos, siguen el rastro de partículas señalizadoras hasta congregarse en el punto de infección, donde encuentran al patógeno responsable. Mientras tanto, otros componentes del sistema inmunitario, que no son células, sino moléculas presentes en la sangre, se han adherido a la superficie de los intrusos, permitiendo así que éstos sean fagocitados (literalmente, engullidos) por los neutrófilos. Los microorganismos fagocitados son destruidos por medio de moléculas tóxicas presentes en el interior de estas células.

Muchos otros tipos de células inmunitarias se apresuran a acudir al lugar de la infección, entre ellas macrófagos, encargados también de fagocitar y digerir a los intrusos; basófilos y mastocitos, responsables de generar la respuesta inflamatoria (culpable de la hinchazón, el calor y el enrojecimiento que normalmente podemos observar en torno a cualquier herida), que permite una respuesta inmunitaria más efectiva; eosinófilos, especializados en matar aquellos parásitos demasiado grandes para ser fagocitados; y células NK (del inglés natural killer), expertas asesinas de células infectadas o tumorales, a las que inyectan sustancias altamente tóxicas que desencadenan un proceso de ‘autodestrucción’ celular. Además de todas estas células, un enorme número de sustancias químicas posibilitan, potencian y sincronizan la respuesta inmune. Las citocinas son proteínas segregadas por varios tipos de células inmunitarias, cuyo propósito es orquestar y regular la respuesta inmunitaria, sirviendo de medio de comunicación entre las diferentes células envueltas en la lucha. Un ejemplo es el interferón, usado por las células infectadas por un virus para conseguir que las células vecinas desplieguen defensas contra el mismo. Por otra parte, el sofisticado complejo de ataque a membrana, compuesto por múltiples proteínas que se ensamblan entre sí de un modo extraordinariamente específico, contribuye a destruir ciertas bacterias y parásitos mediante la formación de orificios en su superficie, lo que ocasiona la ruptura de la misma y, con ello, la muerte instantánea.

Un tipo de célula diferente a las ya mencionadas desempeña un papel clave en la respuesta inmunitaria: las células dendríticas, sobre las que recae la crucial misión de actuar de intermediarias entre el sistema inmunitario innato y el adaptativo. Cuando las células dendríticas, que patrullan el cuerpo examinando las moléculas presentes en la superficie de las células circundantes, detectan un patrón molecular característico de un patógeno —como una bacteria o un virus—, despiertan de inmediato. Llevando con ellas la molécula delatora, denominada antígeno, viajan hasta el ganglio linfático más cercano, donde presentan el antígeno a células pertenecientes al sistema inmunitario adaptativo: los linfocitos T, también llamados células T. La presentación del antígeno constituye el nexo entre las respuestas inmunitarias innata y adaptativa, y es esencial para una erradicación completa y exitosa del agente infeccioso; sin la ayuda de la respuesta adaptativa, el sistema inmunitario innato sólo es capaz, por lo general, de mantener la infección bajo control, no de ponerle fin.

Una batalla en desarrollo: un grupo de linfocitos (centro, teñidos de púrpura) combaten contra células de cáncer. (Imagen: Transmissible Cancer Group.)

Las células del sistema inmunitario adaptativo, los linfocitos B y T (o simplemente células B y células T), se caracterizan por tener una alta especificidad —es decir, cada antígeno es reconocido por un grupo concreto de linfocitos, especializado en combatir dicho antígeno— y memoria inmunológica, gracias a la cual, en futuros encuentros con el mismo patógeno, los linfocitos capacitados para lidiar con éste serán desplegados de manera inmediata para neutralizar la infección con mucha mayor eficiencia. Los linfocitos B, que son capaces de reconocer un antígeno directamente —sin necesidad de que éste les sea ‘presentado’—, tienen la importante función de producir anticuerpos, también conocidos como inmunoglobulinas. Tras la activación, las células B se multiplican rápidamente e inundan el área infectada con anticuerpos; éstos se adhieren a la superficie de los patógenos, marcándolos para su destrucción por parte de las otras muchas células inmersas en la batalla. Al recubrir los patógenos, los anticuerpos también contribuyen a impedir que éstos penetren e infecten nuevas células.

Las células T, por su parte, se dividen principalmente en tres tipos: los linfocitos T efectores no atacan directamente a los organismos infecciosos, sino que desempeñan diferentes roles de apoyo destinados a maximizar la respuesta inmunitaria —por ejemplo, participando en la activación de las células B, o segregando citocinas que modulan la actividad de otras células—; los linfocitos T citotóxicos, en cambio, están involucrados en la destrucción de células infectadas o cancerosas, mediante proteínas destinadas a provocar la ruptura o la autodestrucción de las mismas; por último, los linfocitos T reguladores se encargan de limitar y suprimir la respuesta inmunitaria, con objeto de asegurar que ésta permanezca bajo control y no resulte excesivamente dañina para el propio cuerpo.

A fin de desarrollar afinidad por un antígeno concreto (incluso por antígenos a los que el cuerpo no ha sido, y quizá nunca llegue a ser expuesto), los linfocitos deben pasar por un proceso de pura selección darwiniana. Durante dicho ‘entrenamiento’, aquellas células incapaces de reconocer con gran precisión un antígeno determinado —o peor aún, capaces de atacar al propio cuerpo— son asesinadas químicamente, de manera que sólo las células perfectamente adaptadas al rol que han de desempeñar son seleccionadas y pueden multiplicarse. En el caso de los linfocitos T, aproximadamente una de cada treinta células sobrevive a este despiadado proceso de selección. Cada uno de estos guardianes de élite reconoce un antígeno único y diferente; en conjunto, existen receptores para unos mil billones de antígenos distintos. En otras palabras, prácticamente cualquier microorganismo que se adentre en nuestro cuerpo presentará una serie de partículas que serán reconocidas por algún grupo de linfocitos.

Sin embargo, la mayor arma de los linfocitos no es su afinidad por un determinado antígeno, sino su capacidad para ‘recordar’ este antígeno tras la primera exposición al mismo. Una vez resuelta la infección, la mayoría de linfocitos mueren, y sus restos —junto con los de todas las células que hayan sucumbido durante el ataque— son procesados por los macrófagos. No obstante, un pequeño número de linfocitos es preservado con objeto de conservar el ‘recuerdo’ de los antígenos asociados al patógeno vencido. Esto permite que la respuesta inmunitaria adaptativa sea mucho más rápida y eficiente en caso de que el mismo patógeno sea encontrado de nuevo. El fenómeno de memoria inmunológica es la base del que sin duda es el mayor avance médico de la historia: la vacunación. Las vacunas ejercen su acción protectora provocando una exposición deliberada a una versión inocua (muerta o inactiva) de un microorganismo, con objeto de estimular una respuesta inmunitaria y generar un ‘recuerdo’ del agente infeccioso, sin someter al cuerpo a los efectos de la infección en sí. De este modo, si una versión patogénica del mismo microorganismo es encontrada en el futuro, el sistema inmunitario lo reconocerá al instante, como si ya se hubiera enfrentado a él en el pasado, y la inmediata y eficaz respuesta inmunitaria impedirá que la infección se establezca —y, con ello, el desarrollo y propagación de la enfermedad—.

Incluso con esta cantidad de recursos defensivos (muchos de los cuales no han sido nombrados aquí), el sistema inmunitario se muestra insuficiente frente a los patógenos mejor adaptados y más virulentos, tal como demuestran las muchas enfermedades infecciosas que afligen al ser humano. La capacidad de ciertos microorganismos para evolucionar con extrema rapidez a menudo pone en jaque a nuestra memoria inmunológica, tornándola ineficaz. El mejor ejemplo es el virus de la gripe, capaz de mutar con tal facilidad que ni la combinación de exposiciones previas y vacunas contra el mismo es capaz de impedir su propagación. Por otra parte, un defecto en cualquiera de los componentes del sistema inmunitario puede generar anormalidades en la respuesta inmunitaria, que son la causa de trastornos tan comunes como reacciones de hipersensibilidad, entre las que se cuentan las alergias y el asma; enfermedades autoinmunes, como la artritis reumatoide o la esclerosis múltiple; e inmunodeficiencias, cuyo ejemplo más notable es el síndrome de inmunodeficiencia adquirida, o SIDA.

Para lograr nuevas victorias contra los patógenos que continúan sembrando de enfermedades la humanidad, así como contra las afecciones provocadas por defectos en el propio sistema inmunitario, nuestra esperanza reside en lograr un entendimiento lo más profundo posible del mismo, capaz de dotar a la medicina con nuevos métodos para potenciar, modificar y dominar esta increíblemente poderosa arma que la evolución nos ha concedido.

Warrington, R. et al. An introduction to immunology and immunopathology. Allergy, Asthma & Clinical Immunology (2011).
Delves, P.J., Roitt, I.M. The Immune System. First of Two Parts. The New England Journal of Medicine (2000).
Delves, P.J., Roitt, I.M. The Immune System. Second of Two Parts. The New England Journal of Medicine (2000).
Kono, H., Rock, K.L. How dying cells alert the immune system to danger. Nature Reviews Immunology (2008).