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Sunday, April 17, 2016

The walking ecosystem

The vast community of microbes living inside us is starting to reveal its many roles in human biology.

This artificially coloured electron micrograph shows part of the great variety of bacteria that inhabit the human gut, as well as a vegetal fibre. (Credit: Martin Oeggerli/National Geographic.)

WHEN WE LOOK around us, it is easy to think that the world is dominated by the creatures we see: humans, mammals, birds, plants, insects. We often forget that all these superior life forms closely depend on other kinds of organisms, those that are too small to be seen. Microscopic bacteria, protozoa, archaea, fungi and viruses compose the vast majority of the biological material on the planet; everything, from the immense oceans to our bodies, teems with them. This myriad of microbes plays a crucial part in almost everything that happens on Earth, including both the elegant ecological cycles responsible for renovating the organic material that makes life possible, and the mechanisms that ensure the internal balance of our own bodies.

This beneficial relationship between microbes and their hosts stretches back probably as far as the history of animals themselves. When, just over five hundred million years ago, the world witnessed the explosion of animal life, microbes had already been populating the Earth for three billion years; in fact, some of them created the oxygen-rich atmosphere that made the development of multicellular life possible. Amongst all the milestone advances which marked animal evolution, one of the most essential was the digestive system, which allowed the new life forms to move in search of food. This alimentary canal not only empowered animals to move and digest at the same time, but granted them the ability to carry with them those microorganisms that were needed for digestion, thus setting up an alliance between microbes and animals that is still strong today. Through this symbiosis, the animal is in charge of acquiring food, whereas the microbes, in exchange for their share, collaborate in the digestive process, fermenting the material that their host is unable to assimilate on its own. Over time, the animal body developed a huge reliance on the functions provided by these microorganisms, which explains the fact that the majority of the microbes in our body are housed in the intestine.

In the mid-seventeenth century, Antoni van Leeuwenhoek, the father of microbiology, observed a microorganism for the first time, thanks to a microscope built by himself. Van Leeuwenhoek christened the newly discovered creatures as animalcules (from Latin animalculum, ‘little animal’). Due to the relationship of some germs with devastating diseases, the idea that all microbes are enemies of the human being soon became widespread. Even today, the media and health campaigns consolidate a negative image of microbes as exclusively harmful organisms, a threat to be combated by means of antibiotics, antivirals and vaccines.

Only recently have we begun to glimpse the inaccuracy of this assumption. Over the course of the last few decades, the inconceivable variety of microorganisms occupying every nook and cranny of our outer and inner environment has been explored, if only to some small extent. This has shown the human body to be home to a vast microbial community, brought together under the term microbiota. This community’s composition — that is, the species that comprise it in different proportions — not only depends closely upon the region of the body in question, but also differs considerably from one person to the next, and can even change rapidly in the same person.

Microorganisms have been found even in regions of our anatomy that were deemed sterile until very recently, such as the placenta. This seems to be one of the routes for the transfer of the first microbes that colonise the body of the yet-unborn baby. After acquisition of different microbial species through the placenta and the neck of the uterus during birth, the first embrace of a baby and their mother, besides a most tender act of love, is the way in which the baby ‘embraces’ their new skin microbiota. For its part, breast milk, which was also believed to be germ-free, contains a mix of microbes that settle in the brand-new intestine, setting up the largest, and probably the most important, community of the body: the gut microbiota.

This initial microbiota that colonises almost every niche offered by the newborn’s body is destined to change dramatically throughout the first years of development, before forming the typical community of an adult human, dominated by certain bacterial groups. Nonetheless, the intestinal microbiota is more than just bacteria, including unicellular fungi, archaea and, of course, a plethora of viruses. In this ‘microecosystem’, viruses act as predators of bacteria and other microorganisms, establishing a predator-prey dynamic that differs very little from the ones that characterise other ecosystems. By means of this dynamic, viruses shape and stabilise the bacterial flora’s composition during the first years of life, which in turn affects this viral population’s own structure.

Said transformations of the infant microbiota are crucial in the formation of an adult microbiota that will play a fundamental role in its owner’s health. Numerous independent studies in different countries are revealing the function, unimaginable until very recently, of certain gut bacteria in the development of diseases related to the immune system, such as Crohn’s disease, which is characterised by chronic bowel inflammation. Such observations arouse the suspicion that, besides protecting us against external microorganisms, the immune system has the mission of ‘breeding’ or ‘culturing’ those bacteria that help to keep us healthy; even more surprising, such bacteria seem in turn to influence certain aspects of the immune system, forging an interdependence between guests and host.

The most notable amongst these bacteria belong to a series of groups known as the clostridial clusters; as the name suggests, they are distant relatives of the infectious bacterium Clostridium difficile, which is a frequent cause of death by severe colitis. However, the benign clostridial bacteria have the opposite effect, contributing to the health of the intestinal barrier that prevents the microorganisms housed in the bowel from invading the rest of the body, and modulating the immune system’s inflammatory potential — a feature that renders them a potential remedy for inflammatory disorders such as Crohn’s disease.

Evolution of the gut bacterial community throughout the first 24 months of life. The abundance of each bacterial family is represented by the proportion of the corresponding colour in each bar (month).
(Source: Lim E.S.
et al. Nature Medicine 21, 1228–1234 (2015); doi: 10.1038/nm.3950.)

This knowledge finds us at a time when the incidence of inflammatory, allergic and autoimmune diseases has more than doubled, whilst infectious diseases, which are a major cause of inflammation, have become considerably less common. Many scientists believe that the increase in the incidence of diseases related to the immune system could be due not to the presence of harmful microorganisms, but to the absence of particular benign species that were originally part of our intestinal flora. The reason for this and other changes in the composition of the modern human microbiota is evident: although it is easy to ignore, our present lifestyle differs radically, and in almost every aspect, from the way of life that our species has followed during most of its history. In particular, a diet high in fats and sugars, far removed from the fibre-based diet of our ancestors, and the overuse of broad-spectrum antibiotics, which cause dramatic changes in the digestive system’s bacterial populations, have led to a large-scale shift in the composition of the human gut microbiota. This seems to be the root of the hypersensitivity of modern man’s immune system, which gives rise to allergic and inflammatory responses targeted against the own body. In line with this theory, bacteria in the clostridial groups are specialised precisely in fermenting the vegetal fibre that humans are incapable of digesting, producing in turn substances that appear to be important for the digestive system’s health. Both our intestine and our immune system show signs of being adapted for keeping these anti-inflammatory bacteria ‘happy’, providing them with sugars that complement their fibre-based diet. Japanese research has reinforced this idea by demonstrating that the removal of clostridial bacteria from mice triggers a condition similar to the food allergies experienced by many people, and that this condition can be prevented by the reintroduction of said species in the intestine.

In the same vein, studies of the gut microbiota of hunter-gatherer societies that still maintain their distant ancestors’ way of life, like the Hadiza of the African Rift Valley, have revealed that members of these societies possess an incredibly diverse microbiota, including a multitude of species that are not found in Westernised societies. As in any ecosystem, a high diversity implies a great flexibility and resilience against the ‘microecological’ repercussions of infections, parasites and fluctuations in the amount of food available. As one might expect, the diet of these societies contains much more fibre than that of the modern man. Almost certainly, the intestinal flora of our hunter-gatherer ancestors was at least as diverse as that of such societies. It is thus possible that the restoration, at least in part, of the intestinal flora’s ecological balance, re-establishing the population of anti-inflammatory bacteria that are capable of preventing the immune system’s hyperactivity, lies in something as simple as a higher fibre ingestion.

Apart from diet, both malnutrition and antibiotics use can have irreversible effects on health, especially when these conditions occur in childhood, as proven by studies in the United States, Bangladesh and other countries. Antibiotics overuse during infancy has been associated with a greater risk of disorders such as obesity, type 1 diabetes, Crohn’s disease, allergies and asthma. Some studies have also linked the consumption of artificial additives known as emulsifiers, which are found in many processed foods and considered to be ‘safe’, to the development of intestinal diseases and obesity.

In the presence of severe diseases, such as chronic bowel inflammation or Clostridium difficile infections, a change in diet is clearly not enough. For these cases, there are already therapies aimed at modifying part of, or a whole, gut community. Outstanding amongst these is the faecal transplantation, which consists of extracting a microbial population from the faeces of a healthy individual, and introducing it into the intestine of a sick one, after a lavage that removes the existing microbiota. By means of this, a ‘healthy’ population of microorganisms is effectively transplanted, replacing an unhealthy one. This treatment has turned out to be especially effective against recurrent infections that do not respond to antibiotic-based therapies. Faecal transplantation is an example of the increasing perception of the microbiota as just another organ of the body, with the difference that this ‘organ’ can be more easily treated and manipulated than any other.

Apart from regulating the immune system’s behaviour, gut bacteria remarkably influence the animal body in other ways. Different experiments in rodents have demonstrated that the transfer of certain bacterial species allows the transmission between animals of physical attributes, including leanness and obesity — which can be transferred from humans to mice — and even mental ones, such as anxiety.

In the light of these findings, it appears that the expression ‘We are what we eat’ is acquiring a new dimension: our diet affects not only us, but also all the living microorganisms that are part of the walking ecosystem that is our body. A lifestyle ignorant of our microscopic partners’ needs can lead to the disappearance of many of these species, diminishing the ecosystem’s diversity and, with this, its ability to defend us against invading organisms, digest our food and soothe our immune system. Above all, the recent discoveries stemming from the effort to comprehend the human microbiota remind us how much we have yet to discover about ourselves.

Special thanks are due to Isobelle Bolton for her invaluable help with translation.

Supplement: Innovations in the microbiome. Nature (2015).
Chassaing, B. et al. Dietary emulsifiers impact the mouse gut microbiota promoting colitis and metabolic syndrome. Nature (2015).
Lemon, K.P. et al. Microbiota-targeted therapies: an ecological perspective. Science Translational Medicine (2012).
Smith, P.A. Brain, meet gut. Nature (2015).
Subramanian, S. et al. Persistent gut microbiota immaturity in malnourished Bangladeshi children. Nature (2014).
Aagaard, K. et al. The placenta harbors a unique microbiome. Science Translational Medicine (2014).
Lim, E.S. et al. Early life dynamics of the human gut virome and bacterial microbiome in infants. Nature Medicine (2015).

El ecosistema andante

La vasta comunidad de microbios que vive en nosotros está empezando a desvelar sus muchos roles biológicos.

Esta micrografía electrónica, coloreada artificialmente, muestra parte de la gran variedad de bacterias que habita el intestino humano, junto con una fibra vegetal. (Imagen: Martin Oeggerli/National Geographic.)

AL MIRAR a nuestro alrededor, es fácil pensar que el mundo está dominado por los seres que vemos: humanos, mamíferos, aves, plantas, insectos. A menudo olvidamos que todas estas formas de vida superiores dependen estrechamente de otro tipo de organismos, aquellos demasiado pequeños para ser vistos. Bacterias, protozoos, arqueas, hongos y virus microscópicos componen la inmensa mayoría del material biológico de este planeta; todo, desde el inmenso océano hasta nuestro cuerpo, está repleto de ellos. Esta miríada de microbios juega un papel crucial en casi todo lo que ocurre en la Tierra, incluyendo tanto los elegantes ciclos ecológicos responsables de renovar el material orgánico que hace posible la vida, como los mecanismos que aseguran el equilibrio interno de nuestro propio cuerpo.

Esta relación beneficiosa entre los microbios y sus anfitriones se extiende probablemente tan lejos como la historia de los propios animales. Cuando, hace poco más de quinientos millones de años, el mundo presenció la explosión de la vida animal, los microbios ya llevaban tres mil millones de años poblando la Tierra; de hecho, algunos de ellos crearon la atmósfera rica en oxígeno que hizo posible el desarrollo de la vida pluricelular. Entre todos los avances que marcaron la evolución animal, uno de los más esenciales fue el sistema digestivo, que permitió a las nuevas formas de vida desplazarse en busca de alimento. Este conducto alimenticio no sólo permitió a los animales moverse y digerir al mismo tiempo, sino que les otorgó la capacidad de llevar con ellos aquellos microorganismos necesarios para la digestión, estableciendo así una alianza entre microbios y animales que sigue vigente en nuestros días. Por medio de esta simbiosis, el animal se encarga de adquirir alimento, mientras que los microbios, a cambio de su parte, colaboran en el proceso digestivo fermentando los materiales que su anfitrión es incapaz de asimilar por su cuenta. Con el tiempo, el cuerpo animal desarrolló una enorme dependencia de las funciones proporcionadas por estos microorganismos, lo cual explica el hecho de que la mayor parte de los microbios que contiene nuestro cuerpo se alojen en el intestino.

A mediados del siglo XVII, Antoni van Leeuwenhoek, padre de la microbiología, observó por primera vez un microorganismo, gracias a un microscopio fabricado por él mismo. Van Leeuwenhoek bautizó a los seres recién descubiertos como animálculos (del latín animalculum, ‘pequeño animal’). Debido a la relación de algunos gérmenes con enfermedades devastadoras, muy pronto se hizo común la idea de que todos los microbios son enemigos del ser humano. Incluso hoy en día, los medios de comunicación y las campañas sanitarias consolidan una imagen negativa de los microbios como seres exclusivamente perjudiciales, una amenaza a combatir por medio de antibióticos, antivirales y vacunas.

Sólo recientemente hemos comenzado a vislumbrar lo errado de esta suposición. A lo largo de las últimas décadas, la inconcebible variedad de microorganismos que ocupa cada rincón de nuestro entorno externo e interno ha sido explorada, aunque sólo en una pequeña parte. Esto nos ha llevado a descubrir que el cuerpo humano es el hogar de una inmensa comunidad microbiana, englobada bajo el término microbiota. La composición de esta comunidad —es decir, el conjunto de especies que la integran en diferentes proporciones— no sólo depende estrechamente de la zona corporal en cuestión, sino que también difiere considerablemente de una persona a otra, y puede incluso cambiar rápidamente en una misma persona.

Se han encontrado microorganismos hasta en regiones de nuestra anatomía que hace muy poco eran consideradas completamente estériles, como la placenta. Ésta parece ser una de las vías para la transferencia de los primeros microbios que colonizan el cuerpo del bebé desde antes del parto. Tras la adquisición de diferentes especies microbianas a través de la placenta y el cuello del útero al nacer, el primer abrazo de un bebé con su madre, además de uno de los más tiernos actos de amor, es la forma en que el bebé ‘abraza’ su nueva microbiota dérmica. Por su parte, la leche materna, que también se creía libre de gérmenes, contiene una mezcla de microbios que se asientan en el recién estrenado intestino, conformando la mayor, y probablemente más importante, comunidad del cuerpo: la microbiota intestinal.

Esta microbiota inicial, que coloniza casi cada nicho que ofrece el cuerpo del recién nacido, está destinada a cambiar de forma dramática a lo largo de los primeros años de desarrollo, hasta conformar la comunidad típica de un humano adulto, dominada por ciertos grupos de bacterias. No obstante, la microbiota intestinal es algo más que bacterias, e incluye hongos unicelulares, arqueas y, por supuesto, una plétora de virus. En este ‘microecosistema’, los virus actúan como depredadores de bacterias y otros microorganismos, estableciendo una dinámica entre predador y presa que en poco difiere de las que caracterizan a otros ecosistemas. Por medio de esta dinámica, los virus moldean y estabilizan la composición de la flora bacteriana durante los primeros años de vida, lo cual, a su vez, afecta a la propia composición de esta población vírica.

Dichas transformaciones de la microbiota infantil son cruciales en la formación de una microbiota adulta que jugará un papel fundamental en la salud de su portador. Numerosos estudios independientes en diferentes países están revelando la función, hasta hace poco inimaginable, de ciertas bacterias intestinales en el desarrollo de enfermedades relacionadas con el sistema inmunitario, como la enfermedad de Crohn, que se caracteriza por una inflamación intestinal crónica. Tales observaciones despiertan la sospecha de que, además de protegernos frente a microorganismos externos, el sistema inmunitario tiene la misión de ‘criar’ o ‘cultivar’ aquellas bacterias que ayudan a mantenernos sanos; más sorprendente aún, dichas bacterias parecen a su vez influir en ciertos aspectos del sistema inmunitario, forjando una relación de interdependencia entre huésped y anfitrión.

Las más notables de estas bacterias pertenecen a una serie de grupos conocidos como grupos clostridiales; como el nombre indica, son parientes lejanos de la bacteria infecciosa Clostridium difficile, la cual es una causa frecuente de muerte por colitis severa. No obstante, las bacterias clostridiales benignas tienen el efecto contrario, contribuyendo a la salud de la barrera intestinal que impide que los microorganismos alojados en el sistema digestivo invadan el resto del cuerpo, y modulando el potencial inflamatorio del sistema inmunitario, hecho que las convierte en un remedio potencial para desórdenes inflamatorios como la enfermedad de Crohn.

Evolución de la comunidad bacteriana intestinal durante los primeros 24 meses de vida. La abundancia de cada familia de bacterias viene dada por la proporción del color correspondiente en cada barra (mes).
(Fuente: Lim E.S.
et al. Nature Medicine 21, 1228–1234 (2015); doi: 10.1038/nm.3950.)

Este conocimiento nos encuentra en una época en que la incidencia de enfermedades inflamatorias, alérgicas y autoinmunes se ha más que duplicado, al mismo tiempo que las enfermedades infecciosas, las cuales son una causa principal de inflamación, se han vuelto considerablemente menos comunes. Muchos científicos creen que el aumento en la incidencia de enfermedades relacionadas con el sistema inmunitario podría ser debido no a la presencia de microorganismos dañinos, sino a la ausencia de ciertas especies benignas que originalmente formaban parte de nuestra flora intestinal. La razón de éste y otros cambios en la composición de la microbiota humana moderna es evidente: aunque resulte fácil ignorarlo, nuestro estilo de vida actual difiere radicalmente, y en casi todos los aspectos, con la forma de vida que nuestra especie ha llevado durante la mayor parte de su historia. En particular, una dieta alta en azúcares y grasas, alejada de la dieta basada en fibra de nuestros antepasados, y el sobreuso de antibióticos de amplio espectro, que ocasionan cambios dramáticos en las poblaciones bacterianas del sistema digestivo, han conducido a una transformación a gran escala de la composición de la microbiota intestinal humana. Esto parece ser la raíz de la hipersensibilidad del sistema inmunitario del hombre moderno, que da lugar a respuestas alérgicas e inflamatorias dirigidas contra el propio cuerpo. En consonancia con esta teoría, las bacterias de los grupos clostridiales se especializan precisamente en fermentar la fibra vegetal que el ser humano es incapaz de digerir, produciendo a la vez sustancias que parecen ser importantes para la salud del sistema digestivo. Tanto nuestro intestino como nuestro sistema inmunitario muestran señales de estar adaptados para mantener ‘contentas’ a estas bacterias antiinflamatorias, proporcionándoles azúcares que complementan su dieta basada en fibra. Investigadores japoneses han contribuido a reforzar esta idea demostrando que la eliminación de bacterias clostridiales en ratones desencadena una condición similar a las alergias alimenticias experimentadas por muchas personas, y que esta condición puede ser prevenida mediante la reintroducción de dichas bacterias en el intestino.

Por su parte, estudios de la microbiota intestinal de sociedades que aún conservan la misma forma de vida basada en la caza y la recolección que sus antepasados lejanos, como los Hadiza del Valle del Rift, en África, han revelado que los miembros de estas sociedades poseen una microbiota increíblemente diversa, con multitud de especies que no están presentes en las sociedades occidentalizadas. Como en cualquier ecosistema, una alta diversidad implica una gran flexibilidad y resistencia a las perturbaciones ‘microecológicas’ producidas por infecciones, parásitos y fluctuaciones en la cantidad de alimento disponible. Como es de esperar, la dieta de estas sociedades contiene mucha más fibra que la del hombre moderno. Es casi seguro que la flora intestinal de nuestros antepasados cazadores y recolectores era al menos tan diversa como la de dichas sociedades. Es posible, por tanto, que la restauración, al menos parcial, del equilibrio ecológico de la flora intestinal, restableciendo la población de bacterias antiinflamatorias capaces de prevenir la hiperactividad del sistema inmunitario, radique en algo tan simple como un mayor consumo de fibra.

Además de la dieta, tanto la desnutrición como el uso de antibióticos pueden tener efectos irreversibles en la salud, sobre todo cuando estas condiciones se dan en la infancia, como demuestran estudios en Estados Unidos, Bangladesh y otros países. El sobreuso de antibióticos en la infancia está asociado con un mayor riesgo de trastornos como la obesidad, la diabetes tipo 1, la enfermedad de Crohn, las alergias y el asma. Algunos estudios han relacionado también el consumo de aditivos artificiales llamados emulsionantes, que se encuentran en muchos alimentos procesados y son considerados ‘seguros’, con el desarrollo de enfermedades intestinales y la obesidad.

Frente a enfermedades severas, como la inflamación intestinal crónica o las infecciones por Clostridium difficile, un cambio de dieta no es suficiente. Para estos casos, ya existen terapias dirigidas a modificar parte o la totalidad de una comunidad intestinal. La más destacable de ellas es el trasplante fecal, que consiste en extraer una población microbiana a partir de las heces de un individuo sano, e introducirla en el intestino de uno enfermo, tras un lavado que elimina la microbiota existente. Así se consigue trasplantar efectivamente un conjunto de microorganismos ‘saludable’, reemplazando a uno no saludable. Este tipo de tratamiento resulta especialmente eficaz contra infecciones recurrentes que no responden a terapias basadas en antibióticos. El trasplante fecal es un ejemplo de la creciente percepción de la microbiota como un órgano más del cuerpo, con la diferencia de que este ‘órgano’ es más fácilmente tratable y manipulable que ningún otro.

Además de regular el comportamiento del sistema inmunitario, las bacterias intestinales tienen otras formas destacables de influir en el cuerpo animal. Diferentes experimentos en roedores han demostrado que la transferencia de determinadas especies bacterianas permite la transmisión entre animales de atributos físicos, incluyendo la delgadez y la obesidad —las cuales pueden ser transferidas de humanos a ratones—, e incluso mentales, como la ansiedad.

A la luz de estos resultados, parece que la expresión ‘Somos lo que comemos’ está adquiriendo una nueva dimensión: nuestra dieta no nos afecta sólo a nosotros, sino a todos los seres vivos que forman parte del ecosistema andante que es nuestro cuerpo. Un estilo de vida ajeno a las necesidades de nuestros compañeros microscópicos puede provocar la desaparición de muchos de ellos, disminuyendo la diversidad de este ecosistema y, con ello, su capacidad para protegernos frente a organismos invasores, digerir nuestros alimentos y calmar nuestro sistema inmunitario. Por encima de todo, los recientes descubrimientos fruto del esfuerzo por comprender la microbiota humana nos recuerdan lo mucho que aún nos queda por descubrir acerca de nosotros mismos.

Supplement: Innovations in the microbiome. Nature (2015).
Chassaing, B. et al. Dietary emulsifiers impact the mouse gut microbiota promoting colitis and metabolic syndrome. Nature (2015).
Lemon, K.P. et al. Microbiota-targeted therapies: an ecological perspective. Science Translational Medicine (2012).
Smith, P.A. Brain, meet gut. Nature (2015).
Subramanian, S. et al. Persistent gut microbiota immaturity in malnourished Bangladeshi children. Nature (2014).
Aagaard, K. et al. The placenta harbors a unique microbiome. Science Translational Medicine (2014).
Lim, E.S. et al. Early life dynamics of the human gut virome and bacterial microbiome in infants. Nature Medicine (2015).