divulgatum está dedicado a la difusión de conocimiento científico en español e inglés, mediante artículos que tratan en detalle toda clase de temas fascinantes pero poco conocidos.
divulgatum is devoted to the dissemination of scientific knowledge in Spanish and English, through articles that go into the details of all sorts of fascinating, if not
widely known, subjects.

Monday, December 18, 2017

The origin of shape

An image of a human brain (left) next to a computer simulation generated by reproducing the physical forces acting on the brain's surface (right). Colours indicate analogous brain regions in both images.
Nature Physics 12, 588–593.)

THE HUMAN BODY is composed of around ten trillion cells – more than a hundred times the number of stars in the Milky Way. These cells are not all identical, but are classified into a myriad of different cell types: the cells making up, for example, the skin, the eye, and the brain, are strikingly different from each other, both in structure and in function. Even within a same tissue there are tens of distinct cell types, each performing a different role. It is certainly hard to imagine that such an immense organisation of specialised units can have stemmed from a single cell: the fertilised zygote arising from the fusion of an ovum (an egg cell) and a spermatozoon (a sperm cell). During the first days of embryonic development, this zygote multiplies to produce a sphere covered by a single layer of identical cells, called the blastula; not much later, this develops into a more complex structure, the gastrula, which is made up of multiple layers, each one composed of a different type of cells. The layers in the gastrula subsequently give rise to the different tissues and organs in the embryo.

Understanding the whole process by which the different parts of an organism, each composed of specialised cells with specific roles and structures, originate from a clump of undifferentiated cells, is clearly one of the most compelling scientific questions. The technical name for it is morphogenesis, from the Greek terms morpho, ‘shape’, and genesis, ‘origin’: the origin of shape.

It may come as a surprise that the first mechanistic explanation for morphogenesis was not to arrive until the mid-twentieth century. It should hardly surprise, however, that such breakthrough would be the product of the gifted mind of the mathematician Alan Turing, best remembered as the ‘father’ of computer science. In an article published in 1952, two years before his premature death, Turing proposed a system of chemical substances, called morphogens, that would explain how certain patterns of shape arise in living organisms. He described such system as evolving in time through a series of chemical reactions and diffusions; this results in a particular distribution across space of two different chemical signals, one of them promoting tissue growth, the other suppressing it. The outcome is a pattern of differential growth – some groups of cells multiplying faster than others – leading to the formation of a certain shape in the living tissue. Amazingly, Turing was able to predict some of these patterns decades before they could be first observed in the laboratory.

The term morphogen is still employed today to refer to those substances or molecules which partake in morphogenesis. We now know that the way in which many morphogens operate is by regulating cell differentiation, that is, the process whereby a cell of a ‘generic’ type transforms into a cell of a more specialised type. A family of proteins known as transcription factors are pivotal in the cell differentiation process. Transcription factors interact with cellular DNA, being able to ‘switch’ genes ‘on’ or ‘off’ in the cell. In some cases, those genes, in turn, regulate the activation of yet other genes, giving rise to genetic regulatory networks. In consequence, the action of a few transcription factors, or even a single one, can drastically affect the cell’s fate – for example, by determining important properties, such as the ability to adhere to other cells. This is especially true during what is perhaps the most crucial period in embryonic development: the process by which the blastula develops into the gastrula, known as gastrulation. To give rise to the multilayered structure of the gastrula, the cells in the blastula need to transiently ‘switch off’, by means of specific transcription factors, adhesion to their neighbour cells. This done, they can move to their new positions in the gastrula, where they regain their adhesion capabilities.

As the name indicates, morphogenesis does not only involve the differentiation of cells and their organisation into groups of distinct cell types, but also the formation of the very biological shapes which keep organisms alive and working. Interestingly, chemicals are not the only players in this process; physics has been discovered to have a considerable part in how living tissues, such as the gut or the brain, acquire their characteristic shapes. The human small intestine, for instance, is a tube between five and eleven metres in length, which folds and loops in a particular manner that allows it to fit in the abdominal cavity. It has been shown that the pattern of loops observed in the developing intestine of chick embryos can be explained by the physical forces that arise when a semirigid tube – in this case, the intestine itself – experiences substantial growth, while attached to an elastic material that does not change size. In the case of the intestine, the role of such elastic material corresponds to the mesentery, a tissue whose function is to anchor the intestine to the abdominal wall. Although this finding was largely proven using computer simulations, a simple physical analogy may be useful here. Let us imagine an elastic flat rubber band, with a flexible plastic tube sewn to one of its edges; if this tube started to grow, while the size of the rubber band remained unchanged, the shape adopted by the tube would soon match the shape in which the intestines are folded in the chick embryo. This suggests that the way in which the intestine folds is simply a physical consequence of the substantial growth experienced by this organ during early development.

The shape adopted by a flexible plastic tube when sewn to a stretched elastic rubber band, once this has been allowed to return to its original size (top) matches the pattern of loops seen in the developing intestine of chick embryos (bottom). (Source: Nature 476, 57–62.)

Another striking example of the physics underlying organic shapes is the mammalian brain. Two important regions of this are the white matter, located inside the brain, and the grey matter, which forms its outer layer (the cortex). The latter normally folds into the characteristic pattern of curved grooves that we immediately associate with this organ. Recent research has shown this morphological pattern to be the result of the physical tensions that arise when a layer of soft material increases in size, while anchored to a core of another soft material whose size does not vary. Because the outer layer – in this case, the grey matter – is firmly attached to the inner core – the white matter – it cannot expand freely in all directions. Instead, a compressive tension builds up that opposes the growth of the outer layer. To minimise such tension, the material must fold drastically in long, deep creases known as invaginations; the resulting shape allows the volume to increase while alleviating the physical stress generated in the process. When this physical system is simulated on a computer, the resulting structures look staggeringly similar to the surface of the brain. Moreover, by simulating the proportions of white and grey matter observed in different mammalian species, the shape of their brains can be reproduced; for instance, mice have much smoother brains than humans, because the proportion of grey matter in their brains is much lower. The peculiar shape of the human brain hence seems to be the solution provided by physics to the problem of achieving large volumes of grey matter.

There is certainly much more to be learned about the physical and chemical mechanisms behind morphogenesis. The inconceivably complex, marvellously tuned nine-month programme by which a single-celled zygote becomes a fully formed foetus baffles us still today. From the subtle patterns of gene regulation to the chemical and physical interactions between cells and tissues across space and time, deciphering the mathematical basis of the origin of organic shapes will always be counted among the most beautiful and captivating missions of science.

Turing, A.M. The chemical basis of morphogenesis. Philosophical Transactions of the Royal Society of London (1952).
Wolpert, L. The triumph of the embryo (Courier Corporation, 2008).
Savin, T., Kurpios, N.A., Shyer, A.E., Florescu, P., Liang, H., Mahadevan, L., Tabin, C.J. On the growth and form of the gut. Nature (2011).
Tallinen, T., Biggins, J.S. Mechanics of invagination and folding: Hybridized instabilities when one soft tissue grows on another. Physical Review E (2015).
Tallinen, T., Chung, J.Y., Rousseau, F., Girard, N., Lefèvre, J., Mahadevan, L. On the growth and form of cortical convolutions. Nature Physics (2016)

El origen de la forma

Imagen de un cerebro humano (izquierda) junto a una simulación informática generada al reproducir las fuerzas físicas que actúan en la superficie del cerebro (derecha). Los colores indican regiones análogas en ambas imágenes. (Fuente: Nature Physics 12, 588–593.)

EL CUERPO HUMANO está compuesto de unos diez billones de células, más de cien veces el número de estrellas en la Vía Láctea. Estas células no son todas idénticas, sino que se clasifican en unos ciento cincuenta tipos: por ejemplo, las células de la piel, del ojo y del cerebro son notablemente distintas entre sí, tanto en función como en estructura. Incluso dentro de un mismo tejido existen decenas de tipos celulares, cada uno con un papel diferente. Es ciertamente difícil imaginar que tan inmensa organización de unidades especializadas pueda haber surgido de una sola célula: el cigoto fertilizado formado tras la fusión de un óvulo y un espermatozoide. En los primeros días de desarrollo embrionario, este cigoto se multiplica para dar lugar a una esfera recubierta de una sola capa de células idénticas, llamada blástula; poco después, ésta se transforma en la gástrula, una estructura más compleja compuesta de múltiples capas, cada una de las cuales contiene tipo de células distinto. Las capas de la gástrula se desarrollan luego en los diferentes tejidos y órganos del embrión.

Entender el proceso completo por el cual las diferentes partes de un organismo, cada una formada por células especializadas con roles y estructuras específicas, se originan a partir de un grupo de células no diferenciadas, es sin duda una de las más fascinantes cuestiones científicas. El nombre técnico de este proceso es morfogénesis, del griego morpho, ‘forma’, y genesis, ‘origen’: el origen de la forma.

Puede resultar sorprendente que la primera descripción de un mecanismo asociado con la morfogénesis no tuviera lugar hasta mediados del siglo pasado. No debiera sorprendernos, sin embargo, que tal avance fuera el producto de la excepcional mente del matemático Alan Turing, más conocido como el ‘padre’ de la informática. En un artículo publicado en 1952, dos años antes de su prematura muerte, Turing propuso un sistema de sustancias químicas, denominadas morfógenos, el cual era capaz de explicar cómo ciertos patrones morfológicos se originan en los seres vivos. Turing describió el modo en que este sistema evoluciona en el tiempo mediante una serie de reacciones y difusiones químicas, la cual genera una distribución espacial específica de dos señales químicas diferentes, una de ellas fomentando el crecimiento del tejido y la otra suprimiéndolo. El resultado es un patrón de crecimiento diferencial, en el que unos grupos de células se multiplican más rápido que otros, llevando a la creación de una forma en el tejido. Increíblemente, Turing predijo algunos de estos patrones de crecimiento décadas antes de que pudieran ser observados en el laboratorio.

El término morfógeno aún se emplea hoy en día para referirse a aquellas sustancias o moléculas que participan en la morfogénsis. Hoy sabemos que la forma en que muchos morfógenos funcionan es mediante la regulación de la diferenciación celular, es decir, el proceso por el cual una célula de un tipo ‘genérico’ se transforma en una de un tipo más especializado. En particular, una familia de proteínas conocidas como factores de transcripción es fundamental para el proceso de diferenciación celular. Los factores de transcripción interactúan con el ADN celular, siendo capaces de ‘activar’ o ‘desactivar’ genes en la célula. En algunos casos, estos genes regulan, a su vez, la activación de otros genes, dando lugar a una red reguladora genética. En consecuencia, la acción de unos pocos factores de transcripción, o incluso de uno solo, puede conllevar efectos drásticos para el destino de la célula; por ejemplo, mediante la determinación de propiedades tan importantes como la habilidad de adherirse a otras células. Esto es especialmente cierto durante la que es quizá la fase más crucial en el desarrollo embrionario: el proceso por el cual la gástrula se desarrolla a partir de la bástula, conocido como gastrulación. Para dar lugar a la estructura multicapa de la gástrula, las células que componen la bástula necesitan ‘desactivar’ temporalmente, por medio de factores de transcripción específicos, su capacidad de adherirse a las células vecinas. Tras esto, las células se desplazan a sus nuevas posiciones en la gástrula, donde recuperan sus capacidades adhesivas.

Como el propio nombre indica, la morfogénesis no sólo incluye la diferenciación de las células y su organización en grupos de diferentes tipos celulares, sino también la creación de las formas biológicas que mantienen a los organismos vivos y en funcionamiento. Interesantemente, en este proceso no sólo participan sustancias químicas; la física juega también un papel fundamental en el proceso por el que los tejidos vivos, como el intestino o el cerebro, adquieren su forma característica. El intestino delgado humano, por ejemplo, es un tubo de entre cinco y once metros de longitud, que se pliega y enrolla en una forma concreta que le permite caber en la cavidad abdominal. Se ha demostrado que el patrón de bucles observado en el intestino en desarrollo de embriones de pollo puede recrearse por medio de las fuerzas físicas que se generan cuando un tubo semirrígido –en este caso, el propio intestino– aumenta de tamaño, mientras se encuentra sujeto a un material elástico cuyo tamaño no varía. En el caso del intestino, el papel de este material elástico corresponde al mesenterio, un tejido cuya función es anclar el intestino a la pared abdominal. Aunque este descubrimiento fue demostrado en su mayoría mediante simulaciones informáticas, una simple analogía física puede ser de ayuda: imaginemos una banda plana de goma elástica con un tubo de plástico flexible cosido a uno de sus bordes. Si este tubo comienza a aumentar de tamaño, mientras la banda de goma permanece igual, la forma resultante realmente coincide con la forma en que el intestino se halla plegado en los embriones de pollo. Esto sugiere que la forma del intestino es simplemente una consecuencia física del crecimiento que este órgano experimenta durante las primeras etapas de desarrollo.

La forma que adopta un tubo de plástico flexible al ser cosido a una banda de goma elástica estirada, una vez que ésta ha recuperado su tamaño original (arriba) coincide con el patrón de bucles observado en el intestino en desarrollo de embriones de pollo (abajo). (Fuente: Nature 476, 57–62.)

Otro sorprendente ejemplo de la física subyacente a las formas orgánicas es el cerebro de los mamíferos. Dos de las principales regiones del mismo son la materia blanca, situada en el interior del cerebro, y la materia gris, la cual forma su capa más externa (el córtex). Ésta normalmente se pliega en un patrón característico de surcos curvados que inmediatamente asociamos con este órgano. Investigaciones recientes han demostrado que este patrón morfológico es el resultado de las tensiones físicas que se generan cuando una capa de material blando aumenta de tamaño, mientras permanece anclada a un núcleo formado por otro material blando cuyo tamaño no varía. Al estar sujeta al núcleo interno –en este caso, la materia blanca–, la capa externa –la materia gris– es incapaz de expandirse libremente en todas direcciones. En su lugar, una tensión compresiva se acumula en la capa externa, oponiéndose a su crecimiento; para minimizar tal tensión, el material debe plegarse drásticamente en largos y profundos surcos, los cuales reducen el estrés físico y permiten un aumento del volumen. Cuando este proceso es simulado en un ordenador, las estructuras resultantes son asombrosamente similares a la superficie del cerebro. Es más, al simular las proporciones de material blanca y gris observadas en distintas especies de mamíferos, la forma de sus cerebros puede ser reproducida; por ejemplo, el cerebro de los ratones es mucho más liso que el de los humanos, debido a que su proporción de materia gris es mucho más baja. La peculiar forma del cerebro humano parece ser, por tanto, la solución ofrecida por la física al problema de adquirir grandes volúmenes de materia gris.

Queda ciertamente mucho que aprender acerca de los mecanismos físicos y químicos que posibilitan el fenómeno de la morfogénesis; el inconcebiblemente complejo y maravillosamente coordinado proceso por el que un cigoto unicelular da lugar a un feto completamente formado sigue asombrándonos aun hoy en día. Desde los sutiles patrones de regulación genética hasta las interacciones químicas y físicas entre células y tejidos a lo largo del espacio y el tiempo, descifrar las bases matemáticas del origen de las formas orgánicas se contará siempre entre las más cautivadoras misiones de la ciencia.

Turing, A.M. The chemical basis of morphogenesis. Philosophical Transactions of the Royal Society of London (1952).
Wolpert, L. The triumph of the embryo (Courier Corporation, 2008).
Savin, T., Kurpios, N.A., Shyer, A.E., Florescu, P., Liang, H., Mahadevan, L., Tabin, C.J. On the growth and form of the gut. Nature (2011).
Tallinen, T., Biggins, J.S. Mechanics of invagination and folding: Hybridized instabilities when one soft tissue grows on another. Physical Review E (2015).
Tallinen, T., Chung, J.Y., Rousseau, F., Girard, N., Lefèvre, J., Mahadevan, L. On the growth and form of cortical convolutions. Nature Physics (2016)