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widely known, subjects.

Monday, November 14, 2022

The causes of ageing

To get back my youth I would do anything in the world, except take exercise, get up early, or be respectable.

Oscar Wilde, The Picture of Dorian Gray

Detail from Old woman and boy with candles (c. 1616–1617) by Peter Paul Rubens.

EVERLASTING YOUTH is one of humanity’s perpetual aspirations. None of us are impervious to the effects of old age, either in ourselves or in those we love. Yet, more than an inescapable element of the human condition, ageing is in fact a universal biological feature of complex animals, and possibly of all life. Biologically speaking, ageing is a gradual decline in the capacity of the cells and tissues in a body to preserve their integrity and carry out their central physiological functions. The ultimate consequence of this process is the body’s inability to sustain its own existence, leading to an inevitable death from ‘old age’. Regardless of how much effort is devoted to prolonging life, humans and other animals seem to carry an intrinsic ‘expiry date’. But why should this be so? How did such an implacable force of decay come to exist, and why do we humans seem unable to vanquish it?

The question of what causes ageing, which can be traced as far back as Aristotle, is in fact composed of two very distinct questions. The first is the question of why we age: what is the ultimate biological reason for the fact that animals have never evolved the capacity to live forever? The second question is that of how we age: what are the immediate physiological processes which cause bodies gradually to decay over time? The degree to which we understand ageing may be expected to vary between these two levels of analysis — but it may come as a surprise that it should be our understanding of how we age, rather than why we age, which remains very much undeveloped. The following presents our current scientific perspective on these two dimensions of the ageing process.

Why we age: Evolutionary causes of ageing

The universality of ageing among animals was a troublesome fact to early evolutionary biologists. In the mid-nineteenth century, Charles Darwin had proposed that the biological traits of organisms were the outcome of evolution by natural selection, and therefore had probably been useful for the survival and reproduction of previous generations. How is it, then, that evolution has not crafted organisms with the clearly beneficial capacity to maintain their youth indefinitely?

The first evolutionary explanation of ageing was proposed by the nineteenth-century biologist August Weismann. An early supporter of Darwin’s ideas, Weismann was a key figure in the development of early theories of biological heredity. To him, the evolutionary paradox of ageing could be resolved if one assumed that an animal’s longevity is indeed the product of natural selection — but not because of any benefit to the animal itself, but rather to the species as a whole. He proposed that the duration of life — the lifespan — has evolved to an optimal value which spares the population from being smothered by a preponderance of old individuals. In Weismann’s account, ageing is therefore a death mechanism explicitly evolved for the purging of older, less competitive generations, enabling the success of younger individuals. Remarkably, this theory was in fact a Darwinian makeover of the views of the ancient Roman poet and philosopher Lucretius.

Weismann’s explanation of ageing, although intuitively cogent, was found by later evolutionary biologists to be flawed. For one thing, the argument that older individuals should be purged because they are less fit than younger ones immediately invokes an assumption that individuals experience physiological ageing. But to infer the evolutionary origins of ageing, we must begin with a population whose individuals do not age, and thus can only die through extrinsic forces such as predation, infection, starvation or accident. In such a population, there is no reason to assume that older individuals should be at a disadvantage — if anything, the fact that they have survived for longer implies that they are, on average, better survivors. Moreover, older individuals should have amassed precious expertise in the manoeuvres and tactics of living, such that they should offer formidable competition to youngsters. Therefore, without the assumption of an ageing process, the death of older individuals cannot easily be defended as of benefit to the species.

Another powerful argument against Weismann’s theory is the now-established fact that traits which benefit the collective at the expense of the individual are evolutionarily unstable. In most situations, natural selection operates overwhelmingly at the level of the individual: if one deer is, for instance, able to outrun the others, it will be less likely to be preyed upon, and hence more likely to leave offspring, which will inherit its superior speed. In the same manner, if a species were to evolve an ageing process that were beneficial to the species but disadvantageous to the individual, then any individual happening to age more slowly than the rest would be at a considerable advantage, just like the faster-running deer, and so this trait would be favoured by natural selection. Ageing therefore cannot have evolved for the sole benefit of the species; if Weismann appears here to have misjudged the implications of Darwin’s theory, it may be said in his defence that Darwin himself would have fared no better. It is only after one and a half centuries of thought that we have come to understand ageing not as a consequence of the direct action of natural selection — but rather of its failure.

One of the earliest hints at the concept which underlies modern evolutionary theories of ageing was advanced by the influential mathematical geneticist JBS Haldane. During an inspired series of lectures in 1940, Haldane noted in passing that natural selection should have little power to suppress a deleterious trait if such a trait only manifests itself late in life. To see why this is the case, let us consider Haldane’s case of interest — Huntington’s disease. Despite its devastating and fatal effects, this degenerative condition typically has its onset after the age of thirty, and hence has little impact on a person’s ability to have children. By the time the disease is diagnosed, the patient’s children may already have inherited the responsible gene. Haldane correctly saw this as the reason why such a pernicious gene has not been purged by evolution. The impact of Huntington’s disease is confined to adulthood, a period of life in which the strength of natural selection declines dramatically, since reproduction has already taken place. This period is now termed the ‘selection shadow’, because biological effects within it are effectively ‘out of sight’ for evolution.

Diagram illustrating the concept of the ‘selection shadow’, referring to the progressive decline in the strength of natural selection after the age of reproductive maturity (Credit: A Baez-Ortega).

The concept of the selection shadow was first developed into a complete theory of ageing by the Nobel laureate Sir Peter Medawar, who in the 1950s attempted to explain ageing as the combined effect of a collection of ‘mutant genes’ — altered versions of ‘normal’ genes — whose effects only arise late in life. Just as in the case of Huntington’s disease, age-related conditions such as cataracts, arthritis and osteoporosis have a late onset and no impact on reproduction, which precludes natural selection from weeding off the implicated ‘mutant genes’. A large number of these problematic genes will therefore accumulate in the ‘shadow’ of selection, their effects amalgamating into what we call ageing. Medawar also grasped the significance of extrinsic mortality, that is, the rate of death from environmental forces such as predation: the later in life the effects of a gene are realised, the less individuals will remain alive to experience them. Thus, a gene which contributes to prolonging the health of heart muscle for many decades may be very beneficial to an elephant, but it is of no use to a mouse that will almost certainly be preyed upon before the age of two.

Building on Medawar’s work, a later theory proposed that ageing may arise from genes which not only have negative effects in old age, but also have beneficial effects in youth, when natural selection is at its strongest. In this theory, ageing would be a detrimental late by-product of processes which have evolved because they are beneficial earlier in life. The current scientific consensus is that each of these two theories is probably correct in some cases, such that certain components of ageing have arisen through accumulation of purely detrimental mutant genes, while others are late side-effects of advantageous genes.

An important aspect of these two evolutionary theories is that they define ageing as the result of the inability of natural selection to maintain physiological integrity for longer than is actually useful ‘in the wild’. The key insight is that it is not evolutionarily advantageous to live longer than we do, because our species has evolved so that we are able to develop and reproduce long before our bodies succumb to age. Furthermore, because the wild environment of early humans made it very unlikely for them to survive as long as we do, there has been no evolutionary need for greater longevity. Notably, our evolutionary explanation of ageing, which is theoretically and empirically well supported, does not depend on which specific physiological mechanisms are responsible for ageing. In other words, we certainly understand why the process of ageing has evolved in the first place; the scene is rather different, however, when it comes to the question of how this process unfolds in organisms.

How we age: Mechanistic causes of ageing

Luckily for junior scientists, our mechanistic theories of ageing are much more abundant and less clearly supported than our evolutionary theories. Perhaps the most immediate question regarding the actual process of ageing is whether it results from a single physiological mechanism, or from multiple mechanisms whose effects are roughly synchronised. Given the conclusion that ageing is a consequence of the ineffectiveness of natural selection, it follows that it must come about through multiple, possibly many, unrelated mechanisms.

As a crude analogy, let us imagine owning a car in a very unsafe city, where vehicles are constantly being stolen or damaged. In such circumstances, we should be wise to buy a cheap car which might last a few years, and to spend as little as possible in maintenance, as otherwise the return on our investment may never materialise. Nevertheless, if by a stroke of fortune, we find ourselves owning the same car after a good number of years, we should expect it to come apart by virtue of its being cheap and poorly maintained. This analogy unflatteringly exposes the ultimate reason for ageing — insufficient quality and care — yet it sheds no light as to which of the car’s components is expected to fail first. Given that the car’s decay is caused by deficient maintenance, we might expect multiple of its components to misbehave with increasing frequency, up to the point where the machine as a whole cannot function. Moreover, different processes might be responsible for each component’s failure: the transmission may expire out of sheer friction, while the pistons might succumb to soot. Hence, even though the ultimate cause of ageing may be universal, the processes immediately involved are manifold.

As suggested by this analogy, current research on ageing focuses on the challenging task of establishing which physiological processes contribute to ageing, and how significant each is. A large number of distinct processes have indeed been proposed as mechanistic causes of ageing. Among the most interesting of these are ‘nutrient signalling pathways’, which are functional networks of molecules responsible for transmitting the physiological signals produced when we acquire nutrients. The most popular molecule in this network is insulin, essential for the regulation of blood glucose levels. Yet in addition to the well-known relationship between deficient insulin signalling and diabetes, it has been found that interventions which interfere with nutrient signalling can considerably prolong the lifespan of many species, both vertebrate and invertebrate. For instance, a treatment known as ‘dietary restriction’, whereby the supply of food (or of certain nutrients) is permanently reduced, is considered the most reliable way of extending animal lifespan. Furthermore, the deactivation of certain nutrient signalling genes, by either mutation or pharmacological treatment, produces similar effects to those of dietary restriction. In the 1990s, Cynthia Kenyon and her colleagues discovered that mutations in such a gene led to a doubling of lifespan in nematode worms, a finding followed by similar reports in fruit flies by the groups of Dame Linda Partridge and Marc Tatar. On the other hand, nutrient signalling also regulates body growth and development, and animals subjected to these life-prolonging interventions tend to be stunted and ill-developed. Interestingly, although the network of effects whereby nutrient signalling modulates development and longevity is not yet fully characterised, it is believed to be the reason why smaller dog breeds live longer than larger ones.

A second leading candidate among possible mechanisms of ageing is molecular damage. Cells are constantly exposed to many kinds of chemical damage, which can alter their constituent molecules and impair the efficiency of cellular processes. The types of molecules subject to such damage include proteins (which are both the cell’s building blocks and its working tools) and DNA (which carries the organism’s genetic information, including the instructions for protein synthesis). One extensively studied type of DNA modification with potential roles in ageing is the shortening of telomeres — long stretches of DNA which are placed at the ends of chromosomes to protect them from fraying, like the aglet in a shoelace. Telomeres are slightly shortened every time a cell divides into two new cells, and eventually become too short to allow further cell division, which is thought to be an important barrier against the emergence of cancer — but might also be a cause of ageing. Recently, the biologist María Blasco and her team reported the striking finding that the rate of telomere shortening in a species is related to its lifespan, such that telomeres erode faster in shorter-lived species. Nevertheless, this relationship is obscured by the fact that shorter-lived species also tend to be smaller, and body size itself is thought to influence many aspects of animal physiology.

Fluorescence microscopy image showing the location of telomeres (white) at the ends of human chromosomes (grey). Telomeres preserve the integrity of DNA inside chromosomes, and their shortening over time has been proposed as a cause of ageing (Credit: NASA/Wikimedia Commons, public domain).

Working with Alex Cagan, Iñigo Martincorena and other researchers at the Wellcome Sanger Institute, I recently explored the relationship between animal lifespan and another common form of DNA modification — somatic mutations. This term refers to the changes that accrue in our DNA over time; such mutations are not present initially in any of our cells, but are acquired by individual cells as our bodies grow and age. Somatic mutations were first hypothesised to contribute to ageing in the 1960s, but their exact role remains elusive. Cagan and I characterised the rate of mutation across sixteen species of mammals, from mice to giraffes, and found a very similar relationship to that described for telomeres: shorter-lived species mutate faster than longer-lived ones, such that a mouse cell acquires as many mutations in two years as a human cell might do in eighty. Crucially, we determined this result to be unaffected by the relationship between longevity and body size: at least in mammals, the mutation rate can be used to predict a species’ lifespan, regardless of its size. The fact that the rates of different forms of molecular damage present similar relationships with lifespan suggests — but does not prove — that these forms of damage may be involved in ageing.

Diagram showing the inverse relationship between lifespan and the rate of somatic mutation in 16 species of mammals. The mutation rate of each species is inversely proportional to its lifespan, such that all species carry a similar number of mutations in their cells’ DNA at the end of their respective lifespans. This relationship is indicated by the blue line, with the shaded area marking a two-fold deviation from this line (Source: Cagan, Baez-Ortega et al., 2022).

It might seem inconsistent that processes as unrelated as nutrient signalling and molecular damage might all contribute to ageing. But these processes are not so distant when viewed in the light of a theory known as the ‘disposable soma’ theory of ageing. According to this, the physiology of complex organisms includes a central energy trade-off, such that the energy acquired from food is distributed between the processes of somatic maintenance (the preservation of the body via repair of molecular damage) and reproduction (the preservation of genes via their transmission to offspring). Rather than grappling with the evolutionary origin of ageing, this theory provides a framework for its physiological regulation. Because our body (the ‘soma’) is ultimately perishable, the energy trade-off between maintenance and reproduction has presumably been optimised by evolution to favour the expensive process of reproduction in times of nutrient abundance, and to promote maintenance instead when nutrients are limited. It is thus possible that nutrient signalling disruption modifies the speed of ageing by interfering with the ‘gauge’ of this energy allocation system, whereas molecular damage may simply be the force which opposes somatic maintenance processes. Despite the remarkable coherence of the disposable soma theory, the evidence for the existence of a universal energy trade-off in animals is currently inconclusive. It is possible that, like so much else in biology, energy trade-offs are crucial but not universal: they might be relevant only for some species, or in certain organs, or at particular periods in life. Even in this time of unparalleled scientific progress, an immensity of knowledge remains to be discovered regarding the physiological processes involved in ageing.

The battle against ageing

Since the days of Darwin and Weismann, we have come to understand ageing not as a death force evolved for the benefit of the species, but rather as an inextricable consequence of the manner in which evolution works. Animal bodies have not evolved to live forever, but to succeed in surviving and reproducing amidst a ruthless environment. The biology of our bodies is such as it is precisely because our ancestors managed to succeed in these tasks, not because they managed to live forever.

Whatever the causes of ageing, the essential question for humanity is whether we shall ever be able to throttle them — perhaps not with a view to living forever, but at least to enjoying longer-lasting health and a happier old age. It seems clear that this target will remain out of reach so long as we fail to understand what exactly ‘ageing’ means at the molecular level. Someday we might gain the power to manipulate the processes by which our bodies fend off the effects of time, or even to combat such effects directly; we may finally be able to subdue and domesticate the process of ageing. But such miracles lie still beyond the horizon, and for years to come we must keep drawing on the power of conventional medicine to manage individual age-related conditions.

When it comes to growing older, the personal theory of the essayist, poet and former Master of Magdalene College, AC Benson, may be more helpful than those discussed here: ‘I have a theory that one ought to grow older in a tranquil and appropriate way, that one ought to be perfectly contented with one’s time of life, that amusements and pursuits ought to alter naturally and easily, and not be regretfully abandoned’. Too modest a theory, perhaps; he goes on to concede that ‘It is easier said than done’. Yet, even as we feel the gentle, impassive slipping away of youth between our fingers, we should be wise to keep in mind the words of Longfellow:

For age is opportunity no less
Than youth itself, though in another dress,
And as the evening twilight fades away
The sky is filled with stars, invisible by day.

Weismann, A. ‘The duration of life’ (1881). In Essays Upon Heredity and Kindred Biological Problems (tr. Poulton, EB, Schönland, S, Shipley, AE). Clarendon, 1889.
Haldane, JBS. New Paths in Genetics. Allen & Unwin, 1941.
Kenyon, C, Chang, J et al. A C. elegans mutant that lives twice as long as wild type. Nature, 1993.
Hughes, KA, Reynolds, RM. Evolutionary and mechanistic theories of aging. Annual Review of Entomology, 2005.
Kirkwood, TBL. Understanding the odd science of aging. Cell, 2005.
Flatt, T, Partridge, L. Horizons in the evolution of aging. BMC Biology, 2018.
Whittemore, K, Vera, E et al. Telomere shortening rate predicts species life span. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2019.
Cagan, A, Baez-Ortega, A et al. Somatic mutation rates scale with lifespan across mammals. Nature, 2022.

This article was originally published in the 2021–22 Magdalene College Magazine.
The author is grateful to James Raven and Aude Fitzsimons for their comments on the original manuscript.

Las causas del envejecimiento

Por recuperar mi juventud haría cualquier cosa en el mundo, salvo hacer ejercicio, madrugar, o ser respetable.

Oscar Wilde, El retrato de Dorian Gray

Detalle de Anciana y niño con velas (c. 1616–1617) de Pedro Pablo Rubens.

LA ETERNA JUVENTUD es una de las aspiraciones perpetuas de la humanidad. Nadie es inmune a los efectos de la vejez, ya sea en nosotros mismos o en nuestros seres queridos. Sin embargo, más que un elemento ineludible de la condición humana, el envejecimiento es, de hecho, una característica biológica universal de los animales complejos, y quizá incluso de todos los seres vivos. Desde el punto de vista biológico, el envejecimiento es una disminución gradual de la capacidad de las células y tejidos del cuerpo para preservar su propia integridad y desempeñar sus funciones fisiológicas esenciales. La consecuencia última de este proceso es la incapacidad del cuerpo para sostener su propia existencia, conduciendo a una inevitable ‘muerte por vejez’. Sin importar cuánto esfuerzo se dedique a prolongar la vida, los seres humanos y otros animales parecen venir con una ‘fecha de caducidad’ intrínseca. Pero, ¿por qué ha de ser esto así? ¿Cuál es el origen de tan implacable fuerza de degeneración, y cómo es posible que los humanos seamos incapaces de derrotarla?

La cuestión de cuáles son las causas del envejecimiento, que se remonta a los días de Aristóteles, está en realidad compuesta por dos preguntas muy diferentes. La primera es la pregunta de por qué envejecemos: ¿cuál es la razón biológica última por la que los animales no han desarrollado la capacidad de vivir para siempre? La segunda pregunta es aquélla de cómo envejecemos: ¿cuáles son los procesos fisiológicos inmediatos que hacen que el cuerpo animal se deteriore con el tiempo? Aunque debería ser esperable que nuestro grado de conocimiento varíe entre estos dos niveles de análisis, quizá resulte sorprendente el que sea nuestra comprensión de cómo envejecemos, y no por qué envejecemos, la que actualmente se encuentra menos avanzada. En este ensayo se resume la perspectiva científica actual con respecto a estas dos dimensiones del proceso de envejecimiento.

Por qué envejecemos: las causas evolutivas del envejecimiento

La universalidad del envejecimiento en especies animales fue un hecho problemático para los primeros biólogos evolutivos. A mediados del siglo XIX, Charles Darwin propuso que los rasgos biológicos de las especies son producto de la evolución por selección natural y, por tanto, probablemente han sido útiles para la supervivencia y reproducción de generaciones pasadas. ¿Cómo es posible, entonces, que la evolución no haya producido organismos con la habilidad, claramente beneficiosa, de preservar su juventud indefinidamente?

La primera explicación evolutiva del envejecimiento fue propuesta por el biólogo August Weismann a finales del siglo XIX. Defensor temprano de las nuevas ideas de Darwin, Weismann fue una figura clave en el desarrollo de las primeras teorías sobre la herencia biológica. Para él, la paradoja evolutiva del envejecimiento podía resolverse a base de asumir que la longevidad de un animal es, en efecto, producto de la selección natural, pero no debido a un beneficio para el animal en sí, sino para la especie en su conjunto. Weismann propuso que la esperanza de vida de una especie ha evolucionado hasta un valor óptimo, el cual previene que la población se vea asfixiada por una preponderancia de individuos ancianos. Por tanto, según esta teoría, el envejecimiento es un mecanismo de mortalidad desarrollado específicamente para purgar a las generaciones más viejas y menos competitivas de la población, permitiendo así el éxito de individuos más jóvenes. Un detalle fascinante de esta teoría es su sorprendente coincidencia con las ideas del poeta y filósofo romano Lucrecio.

La explicación del envejecimiento propuesta por Weismann, pese a ser intuitivamente convincente, ha sido desmentida por los biólogos evolutivos de generaciones posteriores. Por una parte, el argumento de que los individuos ancianos deberían ser eliminados por ser menos competitivos que los individuos jóvenes invoca inmediatamente la suposición de que los animales experimentan un envejecimiento fisiológico. Sin embargo, para inferir los orígenes evolutivos del envejecimiento, es necesario partir de una población hipotética cuyos individuos no envejezcan y, por tanto, sólo puedan morir a causa de fuerzas extrínsecas como la depredación, la infección, el hambre o los accidentes. En dicha población, no hay razón para suponer que los individuos de mayor edad estarán en desventaja; en todo caso, el hecho de que hayan sobrevivido durante más tiempo implica que, en promedio, son mejores supervivientes. Además, los individuos de mayor edad contarán con una valiosa experiencia en lo que respecta a las tácticas y maniobras de la vida, de modo que deberían ofrecer una competencia formidable a los individuos jóvenes. Por tanto, sin la suposición previa de un proceso de envejecimiento, la muerte de los individuos ancianos no puede defenderse fácilmente como beneficiosa para la especie.

Otro poderoso argumento contra la teoría de Weismann es el hecho, ahora establecido, de que los rasgos que benefician al colectivo a expensas del individuo son evolutivamente inestables. En la mayoría de las situaciones, la selección natural opera abrumadoramente a nivel del individuo: si un ciervo, por ejemplo, es capaz de correr más rápido que sus congéneres, tendrá menor riesgo de ser depredado y, por lo tanto, mayor probabilidad de dejar descendencia, la cual heredará su superior velocidad. De la misma manera, si una especie desarrolla un proceso de envejecimiento que sea beneficioso para la especie pero perjudicial para el individuo, cualquier individuo que envejezca más lentamente que el resto tendrá una ventaja considerable —igual que el ciervo que es capaz de correr más rápido—, por lo que este rasgo se verá favorecido por la selección natural. El envejecimiento, por tanto, no puede haber evolucionado en beneficio exclusivo de la especie; si bien Weismann parece haber juzgado mal las implicaciones de la teoría de Darwin, podría alegarse en su defensa que al propio Darwin no le habría ido mejor. Ha sido sólo tras un siglo y medio de pensamiento que hemos llegado a entender el envejecimiento no como una consecuencia de la acción directa de la selección natural, sino más bien de su fracaso.

Una de las primeras versiones del concepto que subyace a las teorías modernas del envejecimiento fue propuesta por el influyente genetista matemático J.B.S. Haldane. Durante una inspirada serie de conferencias en 1940, Haldane señaló de pasada que la selección natural debería tener poco poder para eliminar un rasgo deletéreo si dicho rasgo solamente se manifiesta tarde en la vida del individuo. Para entender por qué esto es así, consideremos el caso de interés para Haldane: la enfermedad de Huntington. Pese a sus efectos devastadores y fatales, esta condición degenerativa generalmente comienza a manifestarse pasados los treinta años y, por tanto, tiene poco impacto en la capacidad de una persona para tener descendencia. Para cuando finalmente se diagnostica la enfermedad, es probable que los hijos del paciente ya hayan heredado el gen responsable. Haldane dedujo correctamente que éste es el motivo por el que la selección natural no ha sido capaz de suprimir un gen tan pernicioso. El impacto de la enfermedad de Huntington está confinado a la edad adulta, un periodo de la vida en el que la fuerza de la selección natural disminuye drásticamente, dado que la reproducción ya ha tenido lugar. Este periodo se denomina la ‘sombra selectiva’, porque los efectos biológicos confinados a esta etapa son prácticamente invisibles para la evolución.

Diagrama que ilustra el concepto de ‘sombra selectiva’ (selection shadow), que se refiere a la disminución progresiva de la fuerza de la selección natural pasada la edad de madurez reproductiva (A. Báez Ortega).

El primero en aplicar el concepto de la sombra selectiva en la forma de una teoría completa del envejecimiento fue Peter Medawar, ganador del Premio Nobel en 1960. En la década de 1950, Medawar intentó explicar el envejecimiento como el efecto combinado de una colección de ‘genes mutantes’ —versiones alteradas de genes ‘normales’— cuyos efectos solamente aparecen relativamente tarde en la vida del individuo. Al igual que en el caso de la enfermedad de Huntington, las afecciones relacionadas con la edad, como las cataratas, la artritis y la osteoporosis, son de aparición tardía y no tienen impacto en la reproducción, lo cual impide que la selección natural elimine los genes mutantes implicados. Con el paso de miles de generaciones, un gran número de estos genes problemáticos se han ido acumulando ‘a la sombra’ de la selección, fusionándose sus efectos individuales para dar lugar a lo que llamamos envejecimiento. Medawar también captó la importancia de la mortalidad extrínseca, es decir, la tasa de muerte por fuerzas ambientales como la depredación: cuanto más tarde en la vida se expresen los efectos de un gen, menos individuos permanecerán vivos para experimentarlos. Por lo tanto, un gen que contribuya a prolongar la salud del músculo cardíaco durante muchas décadas podrá ser beneficioso para un elefante, pero carece de utilidad para un ratón que, con casi absoluta certeza, será depredado antes de cumplir los dos años.

Sobre la base del trabajo de Medawar, una teoría posterior propuso que el envejecimiento puede surgir de genes que no sólo tienen efectos negativos en la vejez, sino que también proporcionan beneficios en la juventud, cuando la selección natural tiene mayor fuerza. Según esta teoría, el envejecimiento sería un subproducto nocivo tardío de procesos que han sido favorecidos por ser beneficiosos en edades tempranas. El consenso científico actual es que cada una de estas teorías es probablemente correcta en ciertos casos, de forma que algunos componentes del envejecimiento se han originado a través de la acumulación de genes mutantes puramente perjudiciales, mientras que otros son efectos secundarios tardíos de genes beneficiosos.

Un aspecto importante de estas dos teorías evolutivas es que ambas definen el envejecimiento como el resultado de la incapacidad de la selección natural para mantener la integridad fisiológica durante más tiempo del que es realmente útil ‘en la naturaleza’. La idea fundamental es que no es ventajoso, evolutivamente hablando, vivir más de lo que ya vivimos, porque nuestra especie ha evolucionado para que podamos desarrollarnos y reproducirnos mucho antes de que nuestros cuerpos sucumban a la edad. Es más, debido a que el entorno natural de los primeros humanos hacía muy improbable que estos sobrevivieran tanto como nosotros lo hacemos, no ha habido ninguna necesidad evolutiva de una mayor longevidad. Hay que resaltar que nuestro modelo evolutivo del envejecimiento, el cual está bien respaldado por resultados teóricos y empíricos, no depende de qué mecanismos fisiológicos concretos sean responsables del envejecimiento. En otras palabras, aunque ciertamente entendemos por qué el proceso de envejecimiento existe en primer lugar, la escena es bastante distinta cuando consideramos la cuestión de cómo se desarrolla este proceso en un organismo dado.

Cómo envejecemos: causas mecánicas del envejecimiento

Afortunadamente para los científicos jóvenes, nuestras teorías mecanicistas del envejecimiento son mucho más abundantes y están peor respaldadas que las teorías evolutivas. Quizás la pregunta más inmediata con respecto al proceso de envejecimiento es si éste es consecuencia de un único mecanismo fisiológico o de múltiples mecanismos cuyos efectos están aproximadamente sincronizados. Dada la conclusión de que el envejecimiento es producto de la ineficacia de la selección natural, parece probable que este proceso debe de involucrar múltiples —posiblemente muchos— mecanismos no relacionados entre sí.

Como analogía rudimentaria, consideremos la situación de poseer un coche en una ciudad muy insegura, donde los vehículos son robados o dañados constantemente. En tales circunstancias, la decisión acertada sería adquirir un automóvil barato que pueda sobrevivir unos pocos años, y gastar lo menos posible en mantenimiento, ya que de lo contrario nuestra inversión bien podría ser un fracaso. No obstante, si por un golpe de suerte nos encontrásemos conduciendo el mismo coche al cabo de un buen número de años, no debería sorprendernos que nuestro vehículo nos decepcione en cualquier momento, debido precisamente a que es barato y está mal mantenido. Aunque esta analogía expone de manera poco halagadora la razón principal del envejecimiento —calidad y cuidado insuficientes—, no arroja luz alguna en lo que respecta a cuál de los componentes del coche se espera que falle primero. Dado que la degradación del coche es consecuencia de un mantenimiento deficiente, habríamos de esperar que muchos de sus componentes fallen con mayor y mayor frecuencia, hasta el punto en que la máquina en su conjunto sea incapaz de funcionar. Y diferentes procesos pueden ser responsables del fallo de distintos componentes: la transmisión podría desgastarse por pura fricción, mientras que los cilindros podrían sucumbir al hollín. Por lo tanto, aunque la causa última del envejecimiento pueda ser universal, los procesos inmediatamente involucrados en el mismo son múltiples y diversos.

Tal como sugiere esta analogía, la investigación actual sobre el envejecimiento se centra en la difícil tarea de establecer qué procesos fisiológicos contribuyen al envejecimiento, y cómo de importante es cada uno. Una gran variedad de procesos ha sido propuesta como causas mecánicas del envejecimiento; entre los más interesantes de estos se encuentran las ‘rutas de señalización de nutrientes’, que son redes funcionales de moléculas responsables de transmitir las señales fisiológicas que se generan cuando adquirimos nutrientes. La molécula más popular de esta red es la insulina, esencial para la regulación de los niveles de glucosa en sangre. Sin embargo, además de la bien conocida relación entre las deficiencias en la señalización de insulina y la diabetes, se ha descubierto que intervenciones biológicas que interfieren con la señalización de nutrientes pueden prolongar considerablemente la esperanza de vida de muchas especies, tanto vertebradas como invertebradas. Por ejemplo, un tratamiento conocido como ‘restricción calórica’, el cual consiste en limitar permanentemente el suministro de alimentos (o de ciertos nutrientes), se considera la forma más fiable de extender la vida en animales. Además, la desactivación de ciertos genes de señalización de nutrientes, ya sea por mutación o por tratamiento farmacológico, produce efectos similares a los de la restricción calórica. En la década de 1990, Cynthia Kenyon y sus compañeros descubrieron que mutaciones en uno de estos genes duplican la esperanza de vida de los gusanos nematodos, un hallazgo seguido de resultados similares en moscas de la fruta por los grupos de Linda Partridge y Marc Tatar. Por otra parte, la señalización de nutrientes también regula el crecimiento y desarrollo corporales, de modo que los animales sometidos a estas intervenciones tienden a estar atrofiados y mal desarrollados. Curiosamente, aunque la red de efectos moleculares mediante la cual la señalización de nutrientes modula el desarrollo y la longevidad aún no está completamente caracterizada, se cree que ésta es la razón de que las razas de perro pequeñas sean más longevas que las grandes.

Otro importante candidato entre los posibles mecanismos del envejecimiento es el daño molecular. Las células del cuerpo están constantemente expuestas a muchos tipos de daño químico, que pueden alterar las moléculas que las constituyen y comprometer la eficiencia de los procesos celulares. Los tipos de moléculas sujetas a este daño incluyen las proteínas (las cuales son tanto los ‘materiales de construcción’ de la célula como sus ‘herramientas de trabajo’) y el ADN (el cual almacena la información genética del organismo, incluidas las instrucciones para sintetizar proteínas). Un tipo de modificación del ADN que podría jugar un papel en el envejecimiento es el acortamiento de los telómeros, largos tramos de ADN que se encuentran en los extremos de los cromosomas para preservar su estructura, como el herrete al final del cordón de un zapato. Los telómeros se acortan ligeramente cada vez que una célula se divide en dos, hasta que, finalmente, se vuelven demasiado cortos para permitir nuevas divisiones celulares. Aunque se cree que esta erosión de los telómeros constituye una barrera importante contra el cáncer, es posible que también sea una causa del envejecimiento. Recientemente, la bióloga María Blasco y su equipo informaron del sorprendente hallazgo de que la tasa de acortamiento de los telómeros en una especie está relacionada con su esperanza de vida, de modo que los telómeros se erosionan más rápido en especies de vida más corta. No obstante, esta relación se ve oscurecida por el hecho de que las especies con menor esperanza de vida también tienden a ser más pequeñas, y se sabe que el tamaño corporal influye en muchos aspectos de la fisiología animal.

Imagen de microscopía de fluorescencia que muestra la ubicación de los telómeros (en blanco) en los extremos de los cromosomas de una célula humana (en gris). Los telómeros preservan la integridad del ADN en cada cromosoma, y se ha propuesto que su acortamiento con el tiempo es una causa del envejecimiento (NASA/Wikimedia Commons, dominio público).

Recientemente, trabajando junto con Alex Cagan, Íñigo Martincorena y otros investigadores del Wellcome Sanger Institute, hemos explorado la relación entre la esperanza de vida y otra forma común de modificación del ADN: las mutaciones somáticas. Este término se refiere a los cambios que se acumulan en nuestro ADN con el tiempo; tales mutaciones no están presentes inicialmente en ninguna de nuestras células, sino que van siendo adquiridas por células individuales a medida que nuestros cuerpos crecen y envejecen. La hipótesis de que las mutaciones somáticas contribuyen al envejecimiento se planteó por primera vez en la década de 1960, pero su papel exacto sigue siendo una incógnita. Tras caracterizar la tasa de mutación en dieciséis especies de mamíferos, desde ratones hasta jirafas, encontramos una relación muy similar a la descrita para los telómeros: las especies de vida corta mutan más rápido que las de vida más larga, de tal modo que una célula de ratón adquiere tantas mutaciones en dos años como una célula humana en ochenta. Concluimos, además, que este resultado no se ve afectado por la relación entre la longevidad y el tamaño corporal: al menos en mamíferos, la tasa de mutación somática puede emplearse para predecir la esperanza de vida de una especie, independientemente de su tamaño. El hecho de que las tasas de diferentes formas de daño molecular presentan relaciones similares con la esperanza de vida sugiere —aunque no demuestra— que estas clases de daño pueden estar involucradas en el envejecimiento.

Diagrama que muestra la relación inversa entre la esperanza de vida (lifespan) y la tasa de mutación somática (mutation rate) en 16 especies de mamíferos. La tasa de mutación de cada especie es inversamente proporcional a su esperanza de vida, tal que todas las especies tienen un número similar de mutaciones en su ADN al final de sus respectivas vidas. Esta relación está indicada por la línea azul, con el área sombreada marcando una desviación de esta línea por un factor de dos (Fuente: Cagan, Baez-Ortega et al., 2022).

Aunque pueda parecer inconsistente que procesos tan dispares como la señalización de nutrientes y el daño molecular contribuyan al envejecimiento, estos procesos no son tan remotos cuando se observan a la luz de una teoría del envejecimiento conocida como la teoría del ‘soma desechable’. Según esta explicación, la fisiología de los organismos complejos incorpora un equilibrio energético central, mediante el cual la energía adquirida de los nutrientes se distribuye entre los procesos de mantenimiento somático (la preservación del cuerpo mediante la reparación del daño molecular) y reproducción (la preservación de los genes mediante su transmisión a la descendencia). En lugar de lidiar con el origen evolutivo del envejecimiento, esta teoría proporciona un marco para entender su regulación fisiológica. Dado que el cuerpo (o ‘soma’) es, en última instancia, perecedero, el equilibrio energético entre el mantenimiento y la reproducción supuestamente ha sido optimizado por la evolución para favorecer el costoso proceso de reproducción en tiempos de abundancia, y promover procesos de mantenimiento cuando hay escasez de nutrientes. Por tanto, es posible que disrupciones en la señalización de nutrientes modifiquen la tasa de envejecimiento por interferir con el ‘medidor’ de este sistema de asignación de energía, mientras que el daño molecular puede ser simplemente la fuerza que se opone a los procesos de mantenimiento somático. A pesar de la notable coherencia de la teoría del soma desechable, la evidencia de la existencia de un equilibrio energético universal en animales todavía no es concluyente. Es posible que, como tantas otras cosas en la biología, los sistemas de distribución de energía sean cruciales pero no universales: puede que sean relevantes sólo en ciertas especies, o en algunos órganos, o en periodos concretos de la vida. Incluso en esta época de progreso científico sin precedentes, existe una inmensidad de conocimiento por descubrir acerca de los procesos fisiológicos que contribuyen al envejecimiento.

La batalla contra el envejecimiento

Desde los días de Darwin y Weismann, hemos llegado a comprender el envejecimiento no como una ‘fuerza mortal’ dedicada al beneficio de la especie, sino como una consecuencia inevitable de la forma en que opera la evolución. Los cuerpos animales no han evolucionado con objeto de vivir para siempre, sino de sobrevivir y reproducirse en un entorno despiadado. Nuestra biología es tal y como es precisamente porque nuestros antepasados tuvieron éxito en estas metas, no porque consiguieron vivir para siempre.

Cualesquiera que sean las causas del envejecimiento, la pregunta fundamental para la humanidad es si alguna vez lograremos controlarlas, quizá no con miras a vivir para siempre, sino a disfrutar, al menos, de una salud más duradera y una vejez más feliz. Está claro que este objetivo habrá de permanecer fuera de nuestro alcance mientras no entendamos qué significa exactamente ‘envejecer’ a nivel molecular. Puede que algún día obtengamos el poder de manipular los procesos mediante los cuales nuestros cuerpos mantienen a raya los efectos del tiempo, o incluso de combatir dichos efectos directamente; puede que finalmente seamos capaces de someter y domesticar el proceso de envejecimiento. Pero tales milagros aguardan aún tras el horizonte; en años venideros, tendremos que seguir aprovechando la capacidad de la medicina moderna para tratar cada una de las aflicciones relacionadas con la edad.

Cuando se trata de hacerse viejo, la teoría personal de A.C. Benson —ensayista, poeta y antiguo director (Master) del Magdalene College de Cambridge— tal vez resulte más provechosa que las aquí discutidas: ‘Tengo la teoría de que uno ha de envejecer de forma tranquila y adecuada, que uno ha de estar perfectamente satisfecho con su época en la vida, que las diversiones y ocupaciones deben cambiar natural y fácilmente, y no ser abandonadas con pesadumbre’. Una teoría algo modesta, quizá; Benson no tarda en admitir que ‘es más fácil decir que hacer’. Sin embargo, aun cuando seamos conscientes de la lenta e impasible fuga de la juventud por entre nuestros dedos, conviene no olvidar las palabras de Longfellow:

Pues la vejez es tanto una oportunidad,
Con otro vestido, como la mocedad,
Y en el crepúsculo se viste el firmamento
De estrellas invisibles hasta ese momento.

Weismann, A. ‘The duration of life’ (1881). In Essays Upon Heredity and Kindred Biological Problems (tr. Poulton, EB, Schönland, S, Shipley, AE). Clarendon, 1889.
Haldane, JBS. New Paths in Genetics. Allen & Unwin, 1941.
Kenyon, C, Chang, J et al. A C. elegans mutant that lives twice as long as wild type. Nature, 1993.
Hughes, KA, Reynolds, RM. Evolutionary and mechanistic theories of aging. Annual Review of Entomology, 2005.
Kirkwood, TBL. Understanding the odd science of aging. Cell, 2005.
Flatt, T, Partridge, L. Horizons in the evolution of aging. BMC Biology, 2018.
Whittemore, K, Vera, E et al. Telomere shortening rate predicts species life span. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2019.
Cagan, A, Baez-Ortega, A et al. Somatic mutation rates scale with lifespan across mammals. Nature, 2022.

Este artículo es una traducción de un artículo publicado en el Magdalene College Magazine (2021–22).
El autor agradece a James Raven y Aude Fitzsimons sus comentarios sobre el manuscrito original.