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widely known, subjects.

Wednesday, December 23, 2015

An eternal battleground

One of nature’s primordial conflicts could turn out to be the propelling force behind evolution.

The physical structure of the particles of some bacteriophage viruses are the perfect example of the sophistication exhibited by these organisms. (Image adaptaded from original by Michael Wurtz.)

LIKE IT or not, war is the most powerful driving force of material progress on our planet. This is attested by such indispensable inventions as radar, the computer or the reaction engine, which were born in the most horrendous of conflicts, the Second World War. It is a typical error of an anthropocentric mentality, however, to think that war, together with the rapid development that it sparks, is something intrinsically human. Aggressive competition between living beings not only stretches back to the origins of life on Earth but, in a similar way, it may be the underlying cause of the imposing variety and complexity of life that we see all around us. And among all the conflicts that have propelled the evolution of life, the most important, prolonged and vicious one is that which brings viral organisms (viruses) and cellular organisms (composed of one or more cells) face to face. This war has been raging, silently but tirelessly, each second of the last three billion years, and is still raging in this precise instant, in the ground we step on, in the objects we use, in the food we eat, and in ourselves. A healthy human body, with its ten trillion cells, is the home of ten times as many microorganisms, such as bacteria, and a hundred times as many viral particles, or virions (those minuscule agents that we mistakenly know as ‘viruses’). Many of these ‘companions’ not only have no negative effect on our health, but are necessary to maintain it. This does not downplay the fact that, within each of us, the most ancient war on this world continues on its course: a struggle for survival and domination, based on the constant invention, upgrade and stealing of molecular weapons, which is a reflection of the ruthless and marvellous nature of life.

On the other hand, it is true that all the cellular life forms — animals, plants, fungi, bacteria, protozoa, chromists and archaea, in all their variants — compete tenaciously against each other. What, then, makes the war between viruses and cells so unique and essential for life? The answer arises from a controversial series of discoveries that place the origin of viruses in an extraordinarily ancient world, preceding multicellular life and inhabited by much more primitive microorganisms than those around us today. The antagonism between viruses and cells has thus existed since the dawn of evolution, and so its impact on it may have been greater than that of any other factor.

Viruses are undoubtedly the most mysterious biological entities on this planet; virtually any aspect of them, from their definition as living creatures or as simple organic particles, to their origin or their role in the biosphere, is witness to a clash of radically opposing views and theories. Defining the nature of a virus implies no less than defining the line that divides what we consider ‘life’ and what we do not. Throughout the twentieth century, the detailed study of viral particles led to a universal image of viruses as mere ensembles of proteins and nucleic acids that, sheltered by natural selection, escaped from the cell and managed to exploit its machinery in order to replicate themselves; a displeasing by-product of evolution. Manifold biologists today still describe viruses as ‘genetic pickpockets’ that arise and evolve by means of the systematic theft of cellular genes. The significance of the impact of viruses on the evolution of life has also been astonishingly undervalued.

The drastic turning point in science’s perception of viruses came in 2002, with the discovery of the so-called giant viruses. During the study of microorganisms infecting certain amoeba species, French researchers found something that, according to its size, seemed to be a bacterium. Nevertheless, it was soon clear that this microbe was genetically and physically different from any cellular organism. It was a virus of unprecedented dimensions, capable of exceeding many bacteria in both physical and genomic size. This first giant virus, baptised mimivirus, was followed all too soon by other species, such as the marseillevirus and the pandoravirus. The definition of viruses, originally stemming from their ‘invisible’ character under the microscope, was crying out to be reconsidered. Some of the researchers responsible for the discovery proposed a new classifying system for living organisms, which divided them into two major groups: cellular organisms and viral organisms.
 As the main proof that viruses are legitimate life forms, they pointed to what happens during the infectious stage of a virus’ life cycle. Once the viral particles (virions) have managed to invade a cell, an extraordinary phenomenon takes place: a new structure — visible on the microscope — emerges in the infected cell, which contains and protects the virus’ genetic material (genome). While this structure, called the viral factory, manufactures thousands of new virions, charged with copies of the invading genome, the virus’ offensive systems degrade the cell’s own genome. The result is a cell without a functional genome — that is, without life — wherein the viral genome is rapidly expressed and multiplied, by making use of the sophisticated machinery of the murdered cell. Therefore, the organism that we see under the microscope at this stage is by no means a cell with thousands of tiny ‘viruses’ in it; it is no less than a virus in its living form, employing the cellular sheath and machinery of its victim to produce an army of virions, with the aim of spreading itself to other cells. The virions, those lifeless particles considered as the definitive form of the virus for more than a hundred years, actually reveal themselves as simple ‘seeds’ or ‘spores’ used by the virus for dispersing its genes. For more than a century, by mistaking the virus for its virion, science has committed a terrible error, comparable to mistaking a tree for a seed, or a human being for a spermatozoon. A virion is just as inert as a seed, incapable of growing and reproducing until it is placed in the appropriate environment. The difference lies in the fact that, similarly to other intracellular parasites — such as bacteria of the Rickettsia genus — a virus needs to invade a cell and make use of its resources to live. In this sense, viruses are, in fact, cellular organisms, since during their metabolically active phase they always have a cell, even if it is a ‘borrowed’ cell. This reflects the extreme intelligence and elegance that underlie the minimalist design of viruses — the fruit of an inconceivably prolonged evolutionary process. 

Mimivirus' viral factory (centre) and virions in different stages of development (hexagons) around it, inside an infected amoeba. (Credit: Didier Raoult.)

Even so, many biologists continue to reject the concept of viruses as living creatures. The mimivirus, however, still had something to contribute in this regard: its own proof of life. While studying the giant virus, the researchers found particles of a second, much smaller virus, around the first. When this tiny satellite virus, nicknamed sputnik, was present together with the giant mimivirus inside an infected amoeba, the biologists confirmed that the mimivirus had trouble reproducing, thus allowing the amoeba to survive the attack. Sputnik was the first known virophage, a virus that exclusively infects other viruses. The possibility that a virus could be infected by another had never been contemplated, and constitutes a capital proof that viruses are alive, insofar as only a living creature can be infected by a virus. That is, viruses have independently asserted themselves as living creatures!

What is, then, the true origin of viruses and their role in the evolution of life? In contrast to what numerous scientists believe, viruses are not ‘genetic pickpockets’ that survive by stealing cellular genes. Rather the opposite; most viral proteins have no equivalent in any cell known, indicating that the origin of viruses is extremely ancient, going back in time to a world inhabited not by today’s cells, but by more primitive ones that, over time, gave rise to those. A reasonable hypothesis is that viruses come from a group of primeval cells that gradually adapted to parasitic life; the structure and genome of these cells experienced enormous simplification as they developed a greater dependence on the genes and components of other cells. This phenomenon, termed reductive evolution, reached its pinnacle in viruses. Relying on a minute number of proteins, these organisms have been able to develop structures of an amazing complexity and ingenuity, specifically designed to dodge each one of their victims’ defences, and in which a single protein can play a multitude of roles. Billions of years of evolution have turned viruses into the best designed and adapted life forms on the planet; it is because of this that no organism — not even humans, not even viruses themselves — can definitively escape their attack.

The idea that viruses have had a fundamental impact on the evolution of life draws upon the observation that they are real cradles of genetic diversity; their ability to mutate in minimal time periods allows them to evolve new genes. Not only this, but it is actually cells, and not viruses, which are the ‘pickpockets’ gleaning a constant flow of new genes from viruses. A clear example of this are the viruses that infect bacteria (bacteriophages), which play a major role in the direct transfer of DNA between these organisms, promoting evolutionary processes that do not depend on the traditional gene flow from parents to offspring. As far as we humans are concerned, it might come as a surprise that around forty-two percent of human genetic material has a viral origin. Part of this material has undoubtedly had a pivotal role in the course of our evolution; as a matter of fact, one of the essential genes for the development of the placenta was concocted millions of years ago by a virus, before ending up ‘inserted’ in the genome of an ancestor of the first mammal. It is no less surprising that the major difference between our genome and that of the chimpanzee is precisely the number, variety and location of elements of viral origin that are part of the genetic material of both species. Some theories go as far as suggesting that the origin of DNA itself, as well as of its replication mechanisms, first emerged in viruses and was subsequently adopted by primitive cells, based until then on RNA, a simpler type of nucleic acid.

The true diversity of viral organisms is, beyond any doubt, huge, and it remains for the most part unexplored. It is evident, however, that the role of viruses in the history of life has been immensely more relevant than many still believe. Our ‘cellulocentric’ vision of the world has led us to overlook the effect of the eternal struggle between the virus and its host, which nevertheless contributes to channelling the marvellous process of evolution, from which every life form benefits. Therefore, the cellular and the viral worlds have evolved in parallel, but in essentially different ways; one, toward increasingly complex forms; the other, toward utter simplicity. This three-billion-year-old predation, with its inexhaustible and ever-changing repertoire of arms, tactics and deceptions, is probably responsible for every living creature, be it virus, bacterium, amoeba or human, as it is today. After all, nothing fits better with the inimitable nature of this world than the idea that the fascinating complexity of life may be the fruit of the creativity of the simplest of beings.

Special thanks are due to Isobelle Bolton for her invaluable help with translation.

Raoult, D. How the virophage compels the need to readdress the classification of microbes. Virology (2015).
Raoult, D., Forterre, P. Redefining viruses: lessons from Mimivirus. Nature Reviews Microbiology (2008).
Forterre, P. The virocell concept and environmental microbiology. The ISME Journal (2013).
Nasir, A. et al. Untangling the origin of viruses and their impact on cellular evolution. Ann. N.Y. Acad. Sci. (2015).
Forterre, P., Prangishvili, D. The Great Billion-year War between Ribosome- and Capsid-encoding Organisms (Cells and Viruses) as the Major Source of Evolutionary Novelties. Ann. N.Y. Acad. Sci. (2009).

Un eterno campo de batalla

Uno de los conflictos primordiales de la naturaleza se revela como una fuerza propulsora de la evolución.

La estructura física de las partículas de algunos virus bacteriófagos son un ejemplo perfecto de la sofisticación alcanzada por estos organismos. (Imagen adaptada de original por Michael Wurtz.)

NOS GUSTE o no, la guerra es el motor más potente del progreso material en nuestro planeta. Así lo atestiguan inventos tan indispensables como el radar, el ordenador o el motor de reacción, que vieron la luz en el seno del más horrendo de los conflictos, la Segunda Guerra Mundial. Es un error típico de una mentalidad antropocéntrica, sin embargo, pensar que la guerra, junto con el acelerado desarrollo que desencadena, es algo intrínsecamente humano. La competencia agresiva entre seres vivos no sólo se remonta a los orígenes de la vida en la Tierra, sino que, de manera análoga, puede ser la causa que subyace a la sobrecogedora variedad y complejidad de la vida que vemos a nuestro alrededor. Y de entre todos los conflictos que han propulsado la evolución de la vida, el más importante, prolongado y encarnizado es sin duda el que enfrenta a organismos víricos (virus) y organismos celulares (compuestos de una o más células). Esta guerra lleva rugiendo, silenciosa pero incansablemente, durante cada segundo de los últimos tres mil millones de años, y aún sigue su curso en este preciso instante, en el suelo que pisamos, en los objetos que usamos, en los alimentos que comemos, y en nosotros mismos. El cuerpo humano, con sus diez billones de células, es el hogar de un número diez veces mayor de microorganismos, tales como bacterias, y cien veces mayor de partículas víricas, o viriones (esos minúsculos agentes que erróneamente conocemos como ‘virus’). Muchos de estos ‘compañeros’ no sólo no afectan negativamente a nuestra salud, sino que son necesarios para mantenerla. Esto no resta importancia al hecho de que cada uno de nosotros es un inmenso escenario donde la guerra más antigua de este mundo prosigue su curso; una contienda por la supervivencia y la dominación, basada en la constante invención, mejora y robo de armas moleculares, que es reflejo del carácter despiadado y maravilloso de la vida.

Por otra parte, es cierto que todas las formas de vida celular —animales, plantas, hongos, bacterias, protozoos, cromistas y arqueas, en todas sus variantes— compiten inagotablemente entre sí. ¿Qué es, pues, lo que hace a la guerra entre virus y células tan única y esencial para la vida? La respuesta nace de una polémica serie de descubrimientos que sitúan el origen de los virus en un mundo extraordinariamente antiguo, anterior a la vida pluricelular y poblado por microorganismos mucho más primitivos que los que nos rodean hoy en día. La rivalidad entre virus y células, por tanto, lleva existiendo desde los comienzos de la evolución, con lo que su impacto sobre ésta ha sido probablemente mayor que el de ningún otro factor.

Los virus son sin duda las entidades biológicas más misteriosas de este planeta; prácticamente cualquier aspecto de ellos, desde su definición como seres vivos o como simples partículas orgánicas, hasta su origen o su papel en la biosfera, es testigo de un choque entre opiniones y teorías radicalmente opuestas. Definir la naturaleza de un virus implica nada menos que dibujar la línea que separa lo que consideramos ‘vida’ de lo que no. A lo largo del siglo XX, el estudio detallado de partículas víricas condujo a una imagen universal de los virus como meros conjuntos de proteínas y ácidos nucleicos que, amparados por la selección natural, escaparon de la célula y lograron explotar su maquinaria para replicarse a sí mismos; un producto indeseable de la evolución. Aún hoy en día, muchos biólogos describen a los virus como ‘ladrones genéticos’ que nacen y evolucionan mediante el robo sistemático de genes celulares. La importancia del impacto de los virus en la evolución de la vida ha sido, asimismo, abrumadoramente desestimada.

El cambio radical en la opinión de la ciencia hacia los virus se desencadenó en 2002, con el descubrimiento de los llamados virus gigantes. Durante el estudio de microorganismos que infectan ciertas especies de ameba, investigadores franceses hallaron lo que, en base a su tamaño, parecía ser una bacteria. No obstante, pronto quedó patente que este microbio era genética y físicamente diferente a cualquier organismo celular. Se trataba de un virus de dimensiones nunca vistas, capaz de superar a muchas bacterias tanto en tamaño físico como genómico. A este primer virus gigante, bautizado como mimivirus, le siguieron sin demora otras especies, como el marsellavirus o el pandoravirus. La definición de los virus, originalmente basada en el carácter ‘invisible’ de los mismos al microscopio, exigía por fuerza ser replanteada. Algunos de los investigadores responsables del descubrimiento propusieron un nuevo sistema de clasificación de los seres vivos, el cual los divide en dos grandes grupos: organismos celulares y organismos virales. 
 Como principal argumento de que los virus son formas de vida legítimas, estos científicos señalaron lo que sucede durante la etapa infecciosa del ciclo vital de un virus. Una vez que las partículas víricas (viriones) han conseguido invadir una célula, tiene lugar un fenómeno extraordinario: una nueva estructura —visible al microscopio— aparece en la célula infectada, la cual alberga y protege el material genético (genoma) del virus. Mientras esta estructura, denominada factoría viral, se dedica a fabricar miles de nuevos viriones cargados con copias del genoma invasor, los sistemas ofensivos del virus degradan el genoma de la propia célula. El resultado es una célula sin genoma funcional —es decir, sin vida—, en la que el genoma del virus se expresa y se multiplica aceleradamente, haciendo uso, para ello, de la sofisticada maquinaria de la célula asesinada. Por tanto, el organismo que vemos al microscopio en este punto no es de ninguna manera una célula con miles de pequeños ‘virus’ en su interior; es nada menos que un virus en su estado vivo, que utiliza el envoltorio y la maquinaria celular de su víctima para fabricar un ejército de viriones con el que propagarse a otras células. Los viriones, esas partículas inertes consideradas como la forma definitiva del virus durante más de cien años, se revelan en realidad como simples ‘semillas’ o ‘esporas’ que el virus emplea para dispersar sus genes. Esto significa que, durante más de un siglo, al confundir al virus con su virión, la ciencia ha cometido un error tan terrible como confundir un árbol con una semilla, o un ser humano con un espermatozoide. Un virión no es más inerte que una semilla, incapaz de crecer y reproducirse hasta que se encuentra en el entorno propicio. La diferencia radica en que, al igual que otros parásitos intracelulares —como las bacterias del género Rickettsia—, un virus necesita invadir una célula y hacer uso de sus recursos para vivir. En este sentido, los virus son, de hecho, organismos celulares, ya que durante su etapa metabólicamente activa cuentan siempre con una célula, aunque se trate de una célula ‘prestada’. Esto revela la extrema inteligencia y elegancia que subyacen bajo el diseño minimalista de los virus, fruto de una evolución inconcebiblemente prolongada. 

Factoría viral de un mimivirus (centro) y viriones en diferentes fases de desarrollo (hexágonos) a su alrededor, en el interior de una ameba infectada. (Imagen: Didier Raoult.)

Aun con todo esto, numerosos biólogos continúan rechazando la idea del virus como ser vivo. El mimivirus, sin embargo, aún tenía algo que aportar a este respecto: su propia prueba de vida. Al estudiar el virus gigante, los investigadores hallaron partículas de un segundo virus, mucho más pequeño, en torno al primero. Cuando este pequeño virus satélite, apodado sputnik, estaba presente junto con el gigante mimivirus en el interior de una ameba infectada, los biólogos pudieron comprobar cómo el mimivirus encontraba dificultades para reproducirse, dando a la ameba la oportunidad de sobrevivir al ataque. Sputnik fue el primer virófago jamás descubierto, un virus que infecta exclusivamente a otros virus. La posibilidad de que un virus pudiera ser infectado por otro nunca había sido contemplada, y constituye una prueba capital de que un virus tiene vida, dado que sólo un ser vivo puede ser infectado por un virus. ¡Es decir, los virus han demostrado por sí solos su propia condición de seres vivos!

¿Cuál es, entonces, el verdadero origen de los virus y su papel en la evolución de la vida? Al contrario de lo que muchos científicos piensan, los virus no son ‘ladrones genéticos’ que sobreviven gracias al robo de genes celulares. Más bien al contrario; gran parte de las proteínas víricas no tienen equivalente en ninguna célula conocida, indicando que el origen de los virus es extremadamente antiguo, remontándose hasta un mundo poblado no por las células de hoy en día, sino por otras más primitivas que, con el paso del tiempo, dieron lugar a aquéllas. Una hipótesis razonable es que los virus proceden de un grupo de células primigenias que se adaptaron gradualmente a la vida parasitaria, simplificando enormemente su estructura y su genoma conforme desarrollaban una mayor dependencia de los genes y componentes de otras células. Este fenómeno, denominado evolución reductiva, halló en los virus su máxima expresión. Haciendo uso de un minúsculo número de proteínas, estos organismos han sido capaces de desarrollar estructuras asombrosamente complejas e ingeniosas, específicamente diseñadas para sortear cada una de las defensas de sus víctimas, y donde una sola proteína puede adoptar multitud de papeles diferentes. Miles de millones de años de evolución han hecho de los virus los seres vivos mejor diseñados y adaptados del planeta; es por ello que ningún organismo —ni siquiera el ser humano, ni siquiera los propios virus— puede escapar definitivamente a su ataque.

La idea de que los virus han tenido un impacto fundamental en la evolución de la vida en la Tierra nace de la observación de que estos organismos son auténticos manantiales de diversidad genética; su capacidad para mutar en periodos mínimos de tiempo les permite desarrollar nuevos genes. No sólo esto, sino que son precisamente las células, y no los virus, los ‘ladrones’ que acogen un flujo constante de genes víricos. Un ejemplo de esto son los virus que infectan a bacterias (bacteriófagos), los cuales juegan un importante papel en la transferencia directa de ADN entre estos organismos, promoviendo procesos evolutivos independientes del tradicional flujo de genes de padres a hijos. En cuanto a nosotros respecta, es revelador el dato de que en torno al cuarenta y dos por ciento del material genético humano es de origen vírico. Una parte de este material genético ha tenido indudablemente un papel crucial en el curso de nuestra evolución; sin ir más lejos, uno de los genes esenciales en el desarrollo de la placenta fue confeccionado hace millones de años por un virus, antes de acabar ‘insertado’ en el genoma de algún ancestro del primer mamífero de la historia. No menos sorprendente es el hecho de que la principal diferencia entre nuestro genoma y el del chimpancé es precisamente el número, variedad y localización de elementos de origen vírico que forman parte del material genético de ambas especies. Algunas teorías van tan lejos hasta sugerir que el origen del propio ADN, así como de los mecanismos de replicación del mismo, surgieron por primera vez en los virus y fueron luego adoptados por células primitivas, hasta entonces basadas en ARN, un tipo más simple de ácido nucleico.

La verdadera diversidad de los organismos víricos es sin duda enorme y permanece en gran parte inexplorada. Es evidente, sin embargo, que el papel de los virus en la historia de la vida ha sido inmensamente mayor de lo que muchos todavía piensan. Nuestra visión ‘celulocéntrica’ del mundo nos ha llevado a pasar por alto el efecto de la eterna contienda entre el virus y su anfitrión, que no obstante contribuye a encauzar el maravilloso proceso de la evolución, del que todas las formas de vida se benefician. De este modo, el mundo celular y el mundo vírico han evolucionado de forma paralela, pero esencialmente distinta; uno, hacia formas cada vez más complejas; el otro, hacia la máxima simplicidad. Esta depredación de tres mil millones de años de antigüedad, con su inagotable y siempre cambiante repertorio de armas, tácticas y engaños, es probablemente la responsable de que todos los seres vivos, ya sean virus, bacterias, amebas, árboles o humanos, sean como son hoy en día. Al fin y al cabo, nada encaja mejor con la naturaleza inimitable de este mundo que la idea de que la fascinante complejidad de la vida pueda ser fruto de la creatividad del más simple de los seres.


Raoult, D. How the virophage compels the need to readdress the classification of microbes. Virology (2015).
Raoult, D., Forterre, P. Redefining viruses: lessons from Mimivirus. Nature Reviews Microbiology (2008).
Forterre, P. The virocell concept and environmental microbiology. The ISME Journal (2013).
Nasir, A. et al. Untangling the origin of viruses and their impact on cellular evolution. Ann. N.Y. Acad. Sci. (2015).
Forterre, P., Prangishvili, D. The Great Billion-year War between Ribosome- and Capsid-encoding Organisms (Cells and Viruses) as the Major Source of Evolutionary Novelties. Ann. N.Y. Acad. Sci. (2009).

Sunday, December 6, 2015

The unleashed cancer

The most ancient and widespread tumour on Earth reveals unwonted aspects of cancer.

Canine transmissible venereal tumour cells are an infectious parasite of dogs from all around the world. (Credit: Olga Glebova.)

CANCER is the cause of one in eight deaths worldwide, and its treatment is generally complex and riddled with side effects. All this has turned cancer into the most feared disease of the developed world. The term ‘cancer’ actually encompasses more than a hundred different diseases, each sharing an identical origin. Cancer is an almost unavoidable consequence of natural selection at the cellular level; sporadically, a single cell can acquire the ability to replicate itself uncontrollably, due to alterations in its DNA, hence being gifted a selective advantage in the face of its neighbours. It could be said that this cell is ‘better adapted’ to its microscopic environment, a fact that increases its likelihood of success. But what is beneficial for a single cell is not always so for a whole organism. The immune system, in consequence, swiftly eradicates any cell that has lost control of its own proliferation.

Some cells, however, go much further. They are able to develop molecular counter-measures that avoid their detection or defeat by the hand of this army that patrols every micrometre of the body. These cells thus obtain the go-ahead to exploit natural selection mechanisms, growing, reproducing, spreading and invading the organism. The cancer, made up of increasingly ‘better’ — more aggressive — cells, takes over the body, giving no chance for defence. Because cancer cells have the ability to reproduce indefinitely, they are usually said to be immortal. Paradoxically, cancer itself turns out to be, however, a very short-lived biological entity. The emergence of a tumour normally leads to two possible endings: the death of the tumour, thanks to treatments of ever-increasing efficacy, or the death of the entire organism. Some types of cancer, on the other hand, have managed to escape this fate of self-destructive voraciousness. Due to an extraordinary series of biological circumstances, these tumours developed adaptations that allowed them to leave the body wherein they originated and to infect many others, thereby adopting a parasitic way of life that has granted them a condition of true immortality. These are the so-called transmissible cancers.

Canine transmissible venereal tumour (CTVT) was the first cancer recognised as being transmissible. This tumour, present in at least 90 countries of all the inhabited continents, arose in a dog of a breed closely related to the Siberian Husky, which lived and died around eleven thousand years ago. This places the birth of CTVT at the end of the ‘ice age’, in the time of the last mammoths, not long after the domestication of the first dogs. The cells that escaped the body of this dog kept living and multiplying in others, as they still do today, after the spread and colonisation of humans and dogs across the world. The total number of CTVT cells that have existed and exist since then far exceeds the number of cells comprising the body of the animal wherein they initially arose. This makes CTVT not only the most widespread and ancient cancer known, but surely the oldest living organism on Earth.

CTVT is common in tropical and subtropical countries, and is frequently found in stray dogs, guard dogs or hunting dogs, rather than in domestic animals. Its appearance ranges from microscopic nodules to masses of more than fifteen centimetres in diameter. As the name indicates, it is usually located in the genital area; during coitus, the tumour promptly tears and bleeds, allowing the transfer of living cancer cells that will seed a new tumour in a new host. Nevertheless, the progression of the disease is closely linked to the animal’s immunological condition. In dogs with a weakened immune system or in poor general state of health, the cancer can advance to the phase of metastasis, aggressively invading different areas of the body and causing the host’s death. But metastasis is not the only cause of death related to this disease; the fragility of the tumour and its exposure to the environment can lead to severe infection, while, in certain cases, the tumour reaches such dimensions that it completely obstructs the urinary duct of the animal. Fortunately, most CTVT cases are easily treatable with chemotherapy or surgery; in dogs with a robust immune system, the tumour can even remit without treatment.

CTVT developing inside a female dog's vagina. (Credit: Anna Czupryna.)

The eleven-thousand-year-old DNA of this cancer suggests that its links with mankind, through the omnipresent canine company, go back much farther than previously thought. Supporting this is the first written mention of this venereal tumour by the veterinarian Delebere Blaine, who depicted it as a common condition in stray dogs of the Georgian London. Although the history of CTVT stretches back to a much more distant past — it is known that its worldwide spread coincided with the time of the conquest of new continents by European powers — its transmissible nature was not conjectured until decades ago. Thanks to the impressive advances in fields such as molecular biology, genomics and DNA analysis technologies, today we know not only that this cancer requires no intermediary to go from one dog to another, but also that its origin corresponds to well-known mutational mechanisms, and that CTVT and certain human cancers are not as different as it might seem.

It is evident that a succession of implausible events allowed CTVT to surpass the multiple barriers that exist between any tumour and the ability to spread between individuals, to the point of becoming a real parasite of thousands of animals the world over. The first such barrier, the need for physical contact, was resolved with the settling — perhaps since the first moment, or during the first stages of its evolution — of CTVT as a venereal tumour that thrives around the genital region of infected animals. The second barrier, imposed by the immune system of the recipient animal (the new host), is similarly outsmarted by means of mechanisms that remain partially unclear. CTVT is capable of aborting the organism’s response in the face of cells that are evidently alien and invasive. The study of these immune-suppression mechanisms could spark great advances in areas such as organ transplantation, where it is necessary to neutralise the recipient’s immune system for the foreign organ not to be rejected.

Eleven millennia of life on Earth add a new hurdle to those already mentioned: maintaining a complement of genes (genome) sufficient to keep living, despite the unavoidable accumulation of mutations over the centuries. The genome of CTVT contains about two million mutations, hundreds of times more genetic alterations than would be observed in a typical cancer. The accumulation of mutations, which is initially cancer’s fundamental tool for evolving into a more aggressive form, at some point — a point that cannot be attained by a human cancer — turns itself into a serious threat to tumour survival. Even though mutations have the potential to improve the cancer’s adaptation to its environment, the likelihood that the next modification will be lethal to the cell necessarily increases over time, especially in such a long-lived genome. In this scenario, natural selection again exerts its influence on the cancer, favouring those cells that acquire new mutations more slowly. It is likely that less aggressive tumours, with less capacity to put their host’s health at risk, also benefitted in the long term. This idea is supported by the exceptionally stable genetic profile of today’s CTVT, which makes it possible that tumours found in dogs from Australia, Venezuela, United States, Cape Verde, Malawi, Russia, Ukraine or South Africa present a nearly identical genome. As a consequence, CTVT provides a way to study a stage of evolution that has been denied to any other cancer type. This peculiarity has made the oldest living cancer into an object of special scientific attention. Researchers from different countries study CTVT with the aim of shedding light on the evolutionary processes that affect any cancer, but which are normally undetectable due to the short life of this disease.

A transmissible cancer is an extremely unusual natural phenomenon, which has been described only three times in the animal world. In humans, transfer of tumours has occurred on a few notable occasions: from mother to foetus during pregnancy, or by means of a surgical accident or an organ transplant. A case of particular scientific and ethical interest is that of the experiments performed by Chester Southam in the United States during the sixties and seventies, which proved that cancer can be transferred between humans under certain conditions. However, the spontaneous emergence of a cancer capable of transmission between individuals demands specific adaptations and unwonted natural situations. Thanks to a series of events so astonishingly extraordinary that they defy imagination, cancer, this ‘mere’ genetic disease, has evolved to become a parasitic organism of admirable efficacy, perhaps with a much greater historical impact on the evolution of the animal immune system than we now imagine. If the ability of canine transmissible venereal tumour to remain one step ahead of its host is sustained over time, the fate of this ageless cell lineage is to become the oldest, most successful life form on the planet.


If, as a veterinary professional, you believe that you may have identified a CTVT case, please contact the Transmissible Cancer Group on ab2324@cam.ac.uk.

Special thanks are due to Isobelle Bolton for her invaluable help with translation.

Stratton, M.R. et al. The cancer genome. Nature (2009).
Strakova, A., Murchison, E.P. The cancer which survived: insights from the genome of an 11000 year-old cancer. Curr. Opin. Genet. Dev. (2015).
Ganguly, B. et al. Canine transmissible venereal tumour: a review. Vet. Comp. Oncol. (2013).

El cáncer desencadenado

El tumor más antiguo y extendido del mundo revela aspectos insospechados acerca del cáncer.

Las células del tumor transmisible venéreo canino son un parásito infeccioso de perros de todo el mundo. (Imagen: Olga Glebova.)

EL CÁNCER es la causa de una de cada ocho muertes en el mundo, y su tratamiento es por lo general complejo y plagado de efectos secundarios. Todo esto ha convertido a esta enfermedad en la más temida del mundo desarrollado. El término ‘cáncer’ engloba en realidad más de cien enfermedades diferentes, todas las cuales comparten un mismo origen. Se trata de un producto casi inevitable del proceso de selección natural a nivel celular: esporádicamente, una célula puede llegar a adquirir la capacidad de reproducirse sin control, debido a alteraciones en su ADN. Esto otorga a la célula una ventaja selectiva frente a sus vecinas; podría decirse que está ‘mejor adaptada’ a su entorno microscópico, por lo que sus probabilidades de éxito son mayores. Pero lo que es beneficioso para un sola célula no siempre lo es para todo un organismo. El sistema inmunitario, en consecuencia, erradica de inmediato cualquier célula que haya perdido el control sobre su ciclo reproductivo.

No obstante, algunas células van más allá, desarrollando contramedidas moleculares que impiden su detección o su exterminio por parte de este ejército que patrulla cada micrómetro del cuerpo. Es entonces cuando estas células adquieren vía libre para explotar los mecanismos de selección natural, creciendo, reproduciéndose, expandiéndose e invadiendo el organismo. El cáncer, compuesto de células cada vez mejor adaptadas y más agresivas, se apodera del cuerpo sin que éste pueda hacer nada por impedirlo. Dado que las células cancerosas poseen la capacidad de reproducirse indefinidamente, suele decirse que son inmortales. Paradójicamente, el propio cáncer resulta ser, sin embargo, una entidad biológica de vida muy breve. La aparición de un tumor desemboca normalmente en uno de dos finales posibles: la muerte del tumor, gracias a tratamientos cada vez más eficaces, o la muerte de todo el organismo. Algunos tipos de cáncer, por otra parte, han logrado escapar a este destino de voracidad autodestructiva. Por una extraordinaria serie de circunstancias biológicas, estos tumores desarrollaron adaptaciones que les permitieron abandonar el cuerpo que los vio nacer e infectar otros muchos, adoptando una forma de vida parasitaria con la que han alcanzado una condición de auténtica inmortalidad. Éstos son los llamados cánceres transmisibles.

El tumor venéreo transmisible canino (CTVT, por sus siglas en inglés) fue el primer cáncer en ser reconocido como transmisible. Este tumor, presente en al menos noventa países de todos los continentes habitados, se originó en un perro de una raza cercana al husky siberiano que vivió y murió hace unos once mil años. Esto sitúa el nacimiento del CTVT al final de la ‘edad de hielo’, en la época de los últimos mamuts, no mucho después de la domesticación de los primeros perros. Las células que lograron escapar del cuerpo de este perro continuaron viviendo y multiplicándose en otros, tal como siguen haciendo hoy en día, tras la dispersión y colonización de hombres y perros a lo largo y ancho del mundo. El número total de células de CTVT que han existido y existen desde entonces supera con creces al número de células que componían el cuerpo del animal donde se originó por primera vez. Esto convierte al CTVT no sólo en el cáncer más extendido y antiguo conocido, sino seguramente en el organismo vivo más longevo de la Tierra.

El CTVT es común en países tropicales y subtropicales, y afecta frecuentemente a perros callejeros, guardianes o de caza, en lugar de a canes domésticos. Las formas en que se manifiesta van desde nódulos microscópicos hasta tumores de más de quince centímetros de diámetro. Como su nombre indica, suele estar localizado en el área genital; durante el coito, el tumor se desgarra y sangra con facilidad, permitiendo la transferencia de células cancerosas que serán la semilla de un nuevo tumor en un nuevo anfitrión. No obstante, la progresión de la enfermedad está estrechamente ligada a la condición inmunológica del animal. En perros con un sistema inmunitario débil o en mal estado de salud general, el cáncer puede avanzar al estado de metástasis, invadiendo agresivamente diferentes áreas del cuerpo y causando irremediablemente la muerte del anfitrión. Pero no sólo la metástasis es una causa de muerte asociada a esta enfermedad; la fragilidad del tumor y su exposición al entorno pueden provocar infecciones severas, mientras que, en algunos casos, el tumor alcanza un tamaño tal que obstruye por completo el conducto urinario del animal. Afortunadamente, la mayoría de los casos de CTVT son fácilmente tratables con quimioterapia o cirugía; en perros con un sistema inmunitario robusto, el tumor puede incluso llegar a desaparecer sin necesidad de tratamiento.

CTVT desarrollándose en el interior de la vagina de una perra. (Imagen: Anna Czupryna.)

Los once mil años de edad del ADN de este cáncer sugieren que su relación con la humanidad, a través de la omnipresente compañía canina, se extiende en el tiempo mucho más de lo que podría pensarse. Así lo demuestra la primera mención a este tumor venéreo, escrita por el veterinario Delebere Blaine, quien lo retrató como una afección común entre los perros callejeros del Londres de principios del siglo XIX. Aunque la historia del CTVT se extiende hasta un pasado mucho más lejano —se sabe que su expansión global coincidió con la época de la conquista de nuevos continentes por parte de las potencias europeas—, su naturaleza transmisible no fue intuida hasta mucho después. Gracias a los espectaculares avances experimentados en campos como la biología molecular, la genómica y las tecnologías de análisis de ADN, hoy en día sabemos no sólo que este cáncer no requiere de ningún intermediario para pasar de un perro a otro, sino que su origen responde a mecanismos mutacionales comunes en el cáncer, y que el CTVT y ciertos cánceres humanos no son tan diferentes como podría pensarse.

Es evidente que una sucesión de eventos inverosímiles permitieron al CTVT superar las múltiples barreras que existen entre cualquier tumor y la capacidad de transmitirse entre individuos hasta el punto de convertirse en un auténtico parásito de miles de animales en todo el mundo. La primera de estas barreras, la necesidad de contacto físico, fue resuelta con el establecimiento —quizá desde el primer momento, o durante el comienzo de su evolución— del CTVT como un tumor venéreo que prospera en torno a la zona genital de los animales infectados. La segunda barrera, impuesta por el sistema inmunitario del animal receptor (el nuevo anfitrión), es también burlada mediante mecanismos extremadamente complejos. El CTVT es capaz de anular la respuesta del organismo ante células que, tanto física como genéticamente, son claramente ajenas e invasoras. El estudio de estos mecanismos de supresión inmunitaria podría desencadenar grandes avances en campos como el trasplante de órganos, donde es necesario silenciar el sistema inmunitario del receptor para que el órgano ajeno sea aceptado por el cuerpo.

Once milenios de vida sobre la Tierra añaden una nueva dificultad a las ya mencionadas: la de mantener un conjunto de genes (genoma) lo suficientemente funcional como para poder seguir viviendo, pese a la inevitable acumulación de mutaciones a lo largo de los siglos. El genoma del CTVT contiene cerca de dos millones de mutaciones, cientos de veces más alteraciones genéticas que las que se observan en un cáncer típico. La acumulación de mutaciones, que en un principio es la herramienta fundamental del cáncer para evolucionar y desarrollar su agresividad, tras un cierto punto —un punto inalcanzable para un cáncer humano— pasa a convertirse en una amenaza cada vez mayor para la supervivencia del cáncer. Pese a que cada mutación tiene el potencial de aumentar la adaptación del tumor a su entorno, la probabilidad de que la siguiente modificación sea letal para la célula necesariamente aumenta con el paso del tiempo, especialmente en un genoma tan longevo. En este escenario, la selección natural ejerce de nuevo un influjo moldeador sobre el cáncer, favoreciendo a aquellas células que adquieren nuevas mutaciones más lentamente. Es probable que aquellos tumores menos agresivos y con menor capacidad de poner a su anfitrión en peligro de muerte también resultaran beneficiados con el paso de los siglos. Esto queda respaldado por el perfil genético extraordinariamente estable del CTVT de hoy en día, que hace posible que tumores presentes en perros de Australia, Venezuela, Estados Unidos, Cabo Verde, Malawi, Rusia, Ucrania o Sudáfrica presenten un genoma casi idéntico. De este modo, el CTVT permite el estudio de una etapa evolutiva que le ha sido negada a cualquier otro tipo de cáncer. Esta particularidad ha convertido al tumor más longevo de la Tierra en objeto de especial interés científico. Investigadores de diferentes países estudian el CTVT con el propósito de arrojar luz sobre los procesos evolutivos que afectan a cualquier cáncer, pero que, dada la corta vida de esta enfermedad, son normalmente indetectables.

Un cáncer transmisible es un fenómeno natural extremadamente raro, del que solamente se han descrito tres casos en el mundo animal. En humanos, la transferencia de tumores ha ocurrido en contadas ocasiones: de madre a hijo durante el embarazo, o por medio de un accidente quirúrgico o de un trasplante de órgano. Un caso de particular interés, tanto científico como ético, es el de los experimentos realizados por el estadounidense Chester Southam en los años cincuenta y sesenta, que demostraron que el cáncer puede ser transmitido entre humanos bajo ciertas circunstancias. Sin embargo, la aparición espontánea de un tumor capaz de transmitirse entre organismos exige adaptaciones específicas y situaciones naturales insólitas. Gracias a una serie de eventos tan asombrosamente extraordinarios que desafían a la imaginación, el cáncer, esta ‘mera’ enfermedad genética, ha evolucionado hasta convertirse en un organismo parasitario de una eficacia admirable, cuyo impacto histórico en la evolución del sistema inmunitario animal puede haber sido mucho mayor de lo que ahora imaginamos. Si la habilidad del tumor venéreo transmisible canino para mantenerse un paso por delante de su anfitrión se prolonga en el tiempo, el destino de este linaje de células milenarias es convertirse en el ser vivo más longevo y exitoso del planeta.


Si es usted veterinario y cree que puede haber identificado un caso de CTVT, por favor, contacte con el Grupo de Cáncer Transmisible a través de la dirección ab2324@cam.ac.uk.

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